Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O filgrastim tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Se os doentes sentirem fadiga, recomenda-se precaução ao conduzir ou na utilização de máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Durante os estudos clínicos foram expostos ao Nivestim 183 doentes com cancro e 96 voluntários saudáveis. O perfil de segurança observado para o filgrastim nestes estudos clínicos foi consistente com o relatado para o medicamento de referência nestes estudos.

Nos estudos clínicos em doentes com cancro, as reações adversas mais frequentes, atribuída ao filgastrim na dose recomendada, foram a dor musculosquelética ligeira a moderada, ocorrendo em 10% dos doentes, e a dor musculosquelética grave em 3% dos doentes.

Foram notificados casos de doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) (ver abaixo).

Na mobilização de células progenitoras do sangue periférico (CPSP) em dadores saudáveis, a reação adversas reportada com mais frequência foi a dor musculosquelética leve a moderada. Foi observada leucocitose em dadores e trombocitopenia passageira após a administração de filgrastim e leucaférese foi também observada em dadores. Esplenomegalia e rutura esplénica foram também reportadas. Alguns casos de rutura esplénica foram fatais.

Em doentes com neutropenia crónica grave (NCG) as reações adversas mais frequentes, atribuída ao filgastrim, foram dor óssea, dor musculosquelética generalizada e esplenomegalia.

A síndrome de extravasamento capilar, que pode colocar a vida em risco se o tratamento for atrasado, foi notificada pouco frequentemente (≥ 1/1000 a <1/100) em doentes com cancro submetidos a quimioterapia após a administração de fatores estimuladores de colónias de granulócitos (ver secção 4.4).

Em ensaios clínicos, em doente com VIH, as únicas reações adversas que foram consistentemente considerados como relacionados com a administração de filgrastim foram a dor musculosquelética, dor óssea predominantemente ligeira a moderada e mialgia. A incidência destes efeitos adversos foi semelhante à que é notificada nos doentes oncológicos.

Resumo tabulado das reações adversas

As seguintes reações adversas e as suas frequências foram observados nos tratamentos com filgrastim, baseados na informação publicada.

A avaliação das reações adversas baseia-se na seguinte frequência: Muito frequentes ≥1/10

Frequentes ≥1/100, <1/10

Pouco frequentes ≥1/1.000, <1/100 Raros ≥1/10.000, <1/1.000

Muito raros <1/10.000

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Em doentes com cancro

Classes de Sistemas de Órgãos Frequência Efeitos adversos Doenças do metabolismo e da

Elevação do Ácido Úrico Doenças do sistema nervoso Frequentes Cefaleias

Vasculopatias ^{Pouco frequentes}

Síndrome de extravasamento capilar

Raros ^{Distúrbios vasculares,} _angiopatia Doenças respiratórias, torácicas

e do mediastino

Frequentes Tosse, inflamação da garganta Muito raros Infiltrações pulmonares

Doenças gastrointestinais ^{Muito frequentes Náuseas / Vómitos}

Frequentes ^{Obstipação, anorexia, diarreia,} _mucosite Afeções hepatobiliares Muito frequentes Aumento do Gama-GT Afeções dos tecidos cutâneos e

subcutâneos

Frequentes Alopécia, erupção cutânea

Muito raras ^{Síndroma de Sweet, vasculite} _cutânea Afeções muscolosqueléticas e

dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes Dor no peito, dor musculosquelética Muito raras ^{Exacerbação da artrite} _reumatoide Doenças renais e urinárias Muito raras Anomalias urinárias

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes Fadiga, fraqueza generalizada Pouco frequentes Dor inespecífica

Muito raras Reação alérgica

Na mobilização de células progenitoras do sangue periférico em dadores saudáveis Classes de Sistemas de Órgãos Frequência Reações adversas Doenças do sangue e do sistema

linfático

Muito frequentes Leucocitose, trombocitopenia Pouco frequentes Doenças do baço

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes ^{Aumento da fosfatase alcalina, e} _{aumento da LDH} Pouco frequentes ^{Aumento da SGOT,} _{hiperuricémia}

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefaleias

Vasculopatias Pouco frequentes ^{Síndrome de extravasamento} _capilar Afeções musculosqueléticas e

dos tecidos conjuntivos

Frequentes Dor musculoesquelética

Pouco frequentes ^{Exacerbação da artrite} _reumatoide Perturbações gerais e alterações

no local de administração ^{Pouco frequentes Reação alérgica grave}

Classes de Sistemas de Órgãos Frequência Efeitos adversos

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequente Anemia, esplenomegalia

Frequente Trombocitopenia

Pouco frequente Doenças do baço

Doenças do metabolismo e da

nutrição ^{Muito frequente}

Diminuição da glucose sanguínea, Elevação da Fosfatase Alcalina, Elevação das LDH Hiperuricemia

Doença do sistema nervoso Frequentes Cefaleias

Doenças respiratórias, torácicas

e do mediastino ^{Muito frequentes Epistaxis}

Doenças gastrointestinais Frequentes Diarreia

Afeçoes hepatobiliares Frequentes Hepatomegalia

Afeções dos tecidos cutâneos e

subcutâneos ^Frequentes

Alopécia, vasculite cutânea, dor no local da administração, exantema

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes Dores musculoesqueléticas

Frequentes Osteoporose

Doenças renais e urinárias Pouco frequentes Hematúria, proteinúria

Em doentes com VIH Classes de Sistemas de

Órgãos ^{Frequência Efeitos adversos} Doenças do sangue e do

sistema linfático ^{Frequente Disfunção esplénica} Afeções

musculosqueléticas e dos

tecidos conjuntivos ^{Muito frequentes Dor musculosquelética} Descrição de reações adversas selecionadas

Foram notificados casos de doençado enxerto contra hospedeiro, e complicações, em doentes a receber G-CSF após transplante alogénico de medula óssea (ver secção 5.1).

Foram notificados casos de síndrome de extravasamento capilar na fase após comercialização com o uso de fator estimulador de colónias de granulócitos. Estes ocorreram geralmente em doentes com doenças malignas avançadas, sépsis, a receber múltiplas medicações de quimioterapia ou durante a aférese (ver secção 4.4).

Em doentes com cancro

A dor musculosquelética cede, normalmente, aos analgésicos correntes. Outras reações adversas menos frequentes incluíram alterações urinárias, predominantemente disúria ligeira ou moderada. Em ensaios clínicos controlados e aleatorizados contra placebo, o filgrastim não aumentou a incidência das reações adversas associadas à quimioterapia citotóxica. Foram notificadas reações adversas com igual frequência, em doentes tratados com filgrastim/quimioterapia e

placebo/quimioterapia, que incluíram náuseas e vómitos, alopecia, diarreia, fadiga, anorexia, mucosite, cefaleias, tosse, exantema, dores no peito, fraqueza generalizada, inflamação da garganta, obstipação e dor não especificada.

Durante o tratamento com filgrastim ocorreram ainda aumentos ligeiros ou moderados, reversíveis e dependentes da dose, da lactato-desidrogenase, fosfatase alcalina, ácido úrico sérico, e gama-glutamil-transpeptidase, em aproximadamente 50%, 35%, 25% e 10% dos doentes, respetivamente, nas doses recomendadas.

Ocasionalmente foram notificadas descidas transitórias da pressão arterial, não requerendo tratamento clínico.

Foram notificados alguns casos de distúrbios vasculares incluindo doença veno-oclusiva e alterações hídricas em doentes a fazer quimioterapia com doses elevadas seguida de transplante autólogo de medula óssea. Não foi estabelecida uma relação causal com o filgrastim.

Foram notificados casos muito raros de vasculite cutânea em doentes tratados com filgrastim. Não é conhecido o mecanismo desencadeador da vasculite em doentes tratados com filgrastim.

Foram notificados ocasionalmente casos de Síndrome de Sweet (dermatose aguda febril). No entanto, dado que uma percentagem significativa destes doentes sofriam de leucemia, uma condição conhecida por estar associada ao síndrome de Sweet, não foi estabelecida uma relação causal com o filgrastim. Foi observada em casos particulares uma exacerbação da artrite reumatoide.

Têm sido descritos casos raros de acontecimentos adversos pulmonares, incluindo pneumonia intersticial, edema pulmonar e infiltração pulmonar, alguns destes casos tiveram como consequência insuficiência respiratória ou a síndrome de dificuldade respiratória aguda no adulto (SDRA), que pode ser fatal (ver secção 4.4).

Reações alérgicas: Reações do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, erupção cutânea, urticária,

angioedema, dispneia e hipotensão, ocorrendo no tratamento inicial ou em tratamentos subsequentes, foram notificadas em doentes a receberem filgrastim. No total, estes casos foram mais frequentes após administração intravenosa. Em alguns casos, os sintomas foram recorrentes com novas

administrações, sugerindo uma relação causal. O filgrastim deverá ser permanentemente suspenso em doentes que tenham uma reação alérgica grave.

Foram notificados casos isolados de crises das células falciformes em doentes com traço falciforme ou anemia falciforme (ver secção 4.4). A frequência é estimada como pouco frequentes a partir de dados de ensaios clínicos.

Foram notificados casos de Pseudogota em doentes com cancro tratados com filgrastim. Na mobilização de células progenitoras do sangue periférico em dadores saudáveis Foi observada leucocitose (Glóbulos Brancos WBC > 50 x 109/l) em 41% dos dadores e

trombocitopenia passageira (plaquetas < 100 x 109/l) após a administração do filgrastim e leucaférese em 35% dos dadores.

Também foram notificados aumentos ligeiros e transitórios da fosfatase alcalina, LDH, SGOT e ácido úrico em dadores saudáveis a receber filgrastim; estes aumentos não implicaram qualquer sequela clínica.

Muito raramente foi observada uma exacerbação dos sintomas artríticos.

Muito raramente foram notificados sintomas sugestivos de reações alérgicas graves.

Cefaleias, que se acredita serem causadas por filgrastim, foram notificadas em estudos de dadores CPSP.

Após administração de G-CSFs a dadores saudáveis e doentes foram notificados casos frequentes mas geralmente assintomáticos de esplenomegália e casos muito raros de rutura esplénica (ver secção 4.4.). Em dadores saudáveis foram notificados, muito raramente, na fase pós-comercialização com outros medicamentos contendo filgrastim, acontecimentos adversos pulmonares (hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltrações pulmonares, dispneia e hipoxia) (ver secção 4.4).

Doentes com neutropenia crónica grave (NCG)

Foram notificadas reações adversas relacionadas com a terapêutica com filgrastim em doentes com NCG e, nalguns casos, a sua frequência tendeu a diminuir com o continuar da terapêutica.

Outras reações adversas observadas incluem esplenomegalia, que poderá ser progressiva numa minoria dos casos, e trombocitopenia. Foram observadas cefaleias e diarreia pouco tempo após o início da terapêutica com filgrastim, tipicamente em menos de 10% dos doentes. Também foram observadas anemia e epistaxis.

Foram observados aumentos transitórios do ácido úrico sérico, desidrogenase láctica e fosfatase alcalina, sem quaisquer sintomas clínicos. Foram igualmente observados decréscimos moderados e transitórios nos níveis de glicemia pós-prandial.

Reações adversas observadas e possivelmente relacionadas com a terapêutica com filgrastim que normalmente ocorreram em <2% dos doentes com NCG são a reação no local de injeção, cefaleias, hepatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporose e exantema.

Com o uso prolongado, foi também observada vasculite cutânea em 2% dos doentes com NCG. Observaram-se casos raros de proteinúria/hematúria.

Em doentes com VIH

O aumento do baço foi notificado como relacionado com o tratamento com filgrastim em < 3% dos doentes. Em todos os casos, o exame físico mostrou que este aumento era ligeiro ou moderado e que o decurso clínico foi benigno; nenhum dos doentes teve um diagnóstico de hiperesplenismo e nenhum dos doentes foi sujeito a esplenectomia. Como o aumento do baço é um facto comum em doentes com infeção por VIH e está presente em vários graus na maior parte dos doentes com SIDA, a relação com o tratamento com filgrastim é incerta.

População pediátrica

Dados de estudos clínicos em doentes pediátricos indicam que a segurança e a eficácia do filgrastim são semelhantes nos adultos e nas crianças a receber quimioterapia citotóxica, sugerindo que não existe diferença, relacionada com a idade, na farmacocinética do filgastrim. O único efeito adverso notificado foi dor musculoesquelética, o que não difere do experimentado pela população adulta. Outras populações especiais

Uso em geriatria

De um modo geral, não foram observadas diferenças entre indivíduos acima dos 65 anos de idade e jovens adultos (> 18 anos de idade) a receber quimioterapia citotóxica, e a prática clínica não

identificou diferenças nas respostas entre doentes idosos e adultos mais jovens. Os dados disponíveis não são suficientes para avaliar o uso do filastrim, em indivíduos geriátricos, para outras indicações aprovadas.

Doentes pediátricos com NCG

Foram registados casos de diminuição da densidade óssea e osteoporose em doentes pediátricos com neutropenia crónica grave a receber tratamento com filgastrim. A frequência é estimada como “Frequentes” a partir de dados de ensaios clínicos.

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Os efeitos da sobredosagem com filgrastim não foram estabelecidos.

A suspensão da terapêutica com filgrastim resulta normalmente num decréscimo de 50 % do número de neutrófilos circulantes em 1 a 2 dias, voltando aos valores normais no espaço de 1 a 7 dias.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS