Os primeiros estudos sobre as conseqüências da deficiência de GH em adultos no metabolismo glicídico geraram resultados, a princípio, contraditórios. Como a hipoglicemia de jejum sempre foi um achado bastante freqüente em crianças deficientes de GH, esperava-se o mesmo em adultos. Entretanto, resistência à insulina tem sido demonstrada em adultos deficientes não repostos, provavelmente associada, como exposto anteriormente, ao aumento da gordura visceral e diminuição da massa magra (17, 63, 70).
Os principais estudos que sugeriram diminuição na sensibilidade à insulina em adultos deficientes de GH foram: Em 1994, Beshyah e cols. (17) avaliaram 63 pacientes, encontrando aumento significativo na freqüência de alterações no teste de tolerância oral à glicose (TOTG), comparados a indivíduos saudáveis. Os níveis de glicose e insulina de jejum foram semelhantes entre os pacientes e os controles, porém os níveis de insulina após sobrecarga e a área sob a curva de insulina foram significativamente maiores. Johannsson e cols. (70) em 1995, estudaram 15 adultos deficientes de GH com clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, comparados a um grupo controle pareado por idade, sexo e IMC, demonstrando maior resistência à insulina nos
pacientes. Hew e cols. (63) em 1996, avaliaram 14 pacientes com deficiência de GH e 12 indivíduos saudáveis pareados por idade, sexo e IMC, com clamp euglicêmico hiperinsulinêmico e medida da síntese de glicogênio por biópsia muscular. Ambos os grupos tiveram taxas basais de utilização de glicose similares, mas uma redução de 64% na utilização de glicose induzida por insulina foi encontrada nos pacientes. O índice de sensibilidade periférica à insulina e a síntese de glicogênio estavam reduzidos, sugerindo que a resistência à insulina nesses pacientes está associada à inibição da atividade da glicogênio-sintetase, responsável pelo armazenamento de glicogênio na musculatura esquelética. Segundo os autores, esse fenômeno parece estar relacionado ao tempo de duração da deficiência de GH, as alterações nos níveis de triglicerídeos e insulina de jejum, assim como ao aumento do tecido adiposo visceral.
Parece que a maior oferta de AGL circulantes, devido ao aumento da gordura visceral, contribui para a redução da sensibilidade à insulina e da ativação da glicogênio-sintetase pela insulina, caracterizando o chamado ciclo de Randle. De acordo com esse ciclo, proposto por Randle e cols. (111) em 1963, a oxidação dos AGL aumenta os níveis intracelulares de acetil-coenzima A que inicia uma reação em cadeia de inibição das enzimas glicolíticas, em última instância inibindo a captação de glicose. Alguns autores utilizando o acipimox, uma droga derivada do acido nicotínico, bloqueadora da liberação de AGL por inibição da atividade da enzima lipase hormônio-sensível, confirmaram a relação inversa existente entre os níveis de AGL circulantes e a sensibilidade à insulina, em adultos deficientes de GH (100, 101, 123).
Posteriormente outros estudos surgiram, mas os mecanismos moleculares responsáveis pela resistência à insulina na deficiência de GH em adultos ainda não foram totalmente desvendados. Parece mesmo que está associada a uma diminuição dos
estoques de glicogênio e da utilização de glicose mediada pela insulina. As ativações do fluxo glicolítico e da síntese de glicogênio pela insulina estão reduzidas na deficiência de GH (4). Especula-se que os níveis diminuídos de IGF-1 também contribuem para a resistência à insulina, devido à atenuação dos efeitos semelhantes à insulina no metabolismo (103). A duração da deficiência de GH também teria relação, pois quanto mais duradoura a deficiência menor são os níveis de IGF-1 e maior o volume de tecido adiposo central (17, 63).
O GH possui efeito antagonista à insulina no músculo e tecido adiposo, fato esse conhecido há bastante tempo. Em parte, esse efeito tem sido estudado através da exposição de adultos saudáveis e acromegálicos a altas doses de GH. Resistência à insulina pode ser induzida tratando adultos e crianças com doses suprafisiológicas de GH (96). Na acromegalia, onde há excesso importante de GH circulante, existe aumento no risco de desenvolvimento de hiperinsulinemia, tolerância oral à glicose diminuída ou mesmo diabetes mellitus tipo 2 (59). Alguns autores relatam ocorrência de diabetes em cerca de 40 % dos pacientes acromegálicos (51). Essas alterações metabólicas encontradas na acromegalia podem reverter por completo após a cirurgia (97).
Em indivíduos saudáveis, um pulso de GH aumenta a produção hepática de glicose no jejum, estimulando a gliconeogênese e a glicogenólise, e diminui a utilização periférica de glicose, inibindo a síntese de glicogênio e a oxidação de glicose (8, 54).
O exato sítio de ação do GH no metabolismo da glicose, ainda não é de todo conhecido, mas parece ter relação com mecanismos pós-receptor de insulina (8). Um dos estudos antigos mais importantes sobre os efeitos metabólicos do GH no estado pós absortivo foi realizado por Møller e cols. em 1989 (98). Esse estudo demonstrou aumento da lipólise 2 a 3 horas após a administração de um bolus fisiológico de GH. A
glicose plasmática exibiu discreta flutuação e os níveis de insulina e peptídeo C permaneceram estáveis. Porém, houve redução súbita da captação e oxidação de glicose no músculo que aparentemente reflete a competição por substrato entre a glicose e os AGL (ciclo de Randle). Em conseqüência, a oxidação periférica de glicose estaria diminuída e a gliconeogênese hepática aumentada (111).
A resposta da célula beta observada após exposição crônica de GH é semelhante àquela vista após níveis excessivos de AGL. Assim, antes da reposição de GH, a célula beta é exposta a um fluxo aumentado de AGL pelo excessivo depósito de gordura visceral e após o tratamento com GH também, pelo aumento da lipólise induzido pelo hormônio (76).
Mas é provável que esse não seja o único mecanismo responsável pela diminuição da sensibilidade à insulina na administração de GH. Redução na atividade da glicogêneo-sintetase muscular e hepática (8, 63), independente do aumento do ciclo do AGL, também foi implicada no aumento da resistência insulínica após exposição prolongada de elevadas concentrações de GH (8, 108). Adicionalmente, aumento na quantidade de fibras musculares do tipo II B, mais resistentes à insulina, foi descrito após a reposição de GH (27).
Como dito anteriormente, a reposição de GH exerce efeitos biológicos importantes no perfil lipídico, capacidade ao exercício e composição corporal (18, 46, 74, 121, 139). Os efeitos diretos do GH no metabolismo glicídico são predominantemente antagonistas à insulina, e o grau que esses efeitos são contrabalançados pelos efeitos favoráveis na composição corporal ainda é uma questão em debate. Os primeiros estudos de reposição de GH em adultos de curta duração relataram diminuição da sensibilidade à insulina, associada, em alguns casos, ao
aumento da glicemia e insulinemia (15, 53, 104, 117, 120). Mais recentemente outros estudos foram desenvolvidos, no entanto, resultados divergentes têm sido encontrados. Alguns autores relataram piora inicial da sensibilidade à insulina com melhora ao longo do tempo, relacionada à redução da gordura corporal (55, 76, 95) Outros, porém, observaram persistência da redução na sensibilidade à insulina ao longo do tempo avaliado (15, 27, 34, 113, 116, 131, 138). Manutenção da sensibilidade à insulina também tem sido bastante descrita (33, 37, 58, 80, 133) e apenas um estudo relatou melhora (65). Parece que o impacto da reposição de GH na sensibilidade à insulina e a explicação para essas divergências estariam relacionados a diferenças na metodologia empregada, duração da deficiência de GH, composição corporal e idade do paciente pré-reposição, duração do tratamento e doses utilizadas (67).
O papel do IGF-1 nas alterações que ocorrem na sensibilidade à insulina após a administração de GH é difícil de prever. A administração de IGF-1 recombinante resulta em efeitos sobre o metabolismo da glicose, dos lipídeos e das proteínas semelhantes à insulina (25, 26). Mauras e cols. (89) compararam os efeitos da administração de GH e IGF-1 por 8 semanas em pacientes deficientes de GH. Os efeitos sobre o tecido adiposo e o anabolismo protéico foram similares, porém divergentes sobre o metabolismo glicídico. Ambos aumentaram a gliconeogênese, mas apenas o GH promoveu aumento dos níveis de glicose e insulina. Devemos, no entanto, considerar que a administração de IGF-1 não reflete a fisiologia normal do indivíduo ou as condições observadas no organismo após a reposição de GH. As concentrações de IGF-1 na forma livre e bioativa encontram-se, ao contrário do que normalmente se observa, extremamente elevadas após sua administração, induzindo uma ligação exagerada aos receptores nas células musculares, adipócitos e hepatócitos. Não se sabe, na verdade,
qual a relevância da contribuição do IGF-1, com seu efeito metabólico similar à insulina, na terapia substitutiva de GH. Parece que não é de grande importância (72).
Em resumo, adultos deficientes de GH não repostos podem apresentar resistência à insulina e aumento do tecido adiposo visceral. O início da reposição modifica a composição corporal com diminuição importante da gordura visceral, o que se esperaria favorecer a sensibilidade à insulina. Entretanto, devido aos efeitos antiinsulínicos do GH e em parte pela lipólise e aumento de AGL, observamos em alguns estudos (não todos) piora ainda maior da sensibilidade à insulina. Até que ponto o efeito do GH na composição corporal pode ser benéfico na sensibilidade à insulina, contrabalançando seu efeito antiinsulínico? O conhecido impacto negativo do aumento da resistência à insulina sobre o risco cardiovascular deve ser levado em consideração na instituição do GH. Somente os estudos prospectivos de longo seguimento poderão esclarecer a real eficácia e segurança dessa terapia.