1.1. Definição
A epilepsia é uma patologia cerebral caracterizada por uma duradoura predisposição para gerar crises convulsivas, com consequências neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais, resultante de descargas elétricas repentinas, sincronizadas, e excessivas que ocorrem no córtex cerebral [14, 17]. A transição entre o estado normal e a ocorrência de uma crise pode ser causada por diversos fatores, como uma maior difusão e recrutamento neuronal aliado a uma maior sincronização da transmissão neuronal excitatória [14].
De acordo com a definição atual, é necessário que se verifique uma destas condições para o diagnóstico de epilepsia: ocorrência de, pelo menos, duas crises reflexas em menos de vinte e quatro horas; uma crise reflexa e a probabilidade mínima de sessenta por cento de ocorrer uma crise após duas crises reflexas num período de dez anos [17]. De acordo com esta definição, o paciente é considerado curado quando permanece dez anos consecutivos sem sofrer crises, estando sem medicação nos últimos cinco [17].
1.2. Classificação
A classificação da epilepsia tem sido um tema de divergência, pois concentra-se na apresentação clínica (tipo de crise), e na desordem neurológica subjacente [18]. A apresentação
21 clínica depende de um número de fatores, principalmente da zona do cérebro afetada, do padrão de propagação das descargas, da causa da epilepsia e da idade do indivíduo [18].
Quanto à origem da epilepsia, existem três classificações possíveis: genética, estrutural/metabólica e desconhecida (Tabela 2), já quanto à localização, apenas se classifica em generalizada e focal/parcial (Tabela 3) [18].
Tabela 2- Classificação da origem
Genética A epilepsia é o resultado direto de um defeito genético, conhecido ou presumido, em que as convulsões são o principal sintoma [18]. Apesar da sua natureza ser genética, isso não exclui a possibilidade dos fatores ambientais contribuírem para a expressão da doença [18].
Estrutural/metabólica Concetualmente, há condições estruturais, metabólicas ou doenças, como um acidente vascular cerebral, trauma e infeção, que têm demonstrado um aumento do risco de desenvolver epilepsia [18]. Desconhecida A natureza da causa subjacente é ainda desconhecida [18].
Tabela 3- Classificação da localização
Generalizada Resultante de redes distribuídas bilateralmente pelo cérebro [18]. Focal/Parcial Originária no âmbito de redes limitadas a um hemisfério [18].
Quanto às convulsões, a sua classificação é representada na Tabela 4. Tabela 4- Classificação de convulsões
Crises Tónico-clónicas Têm um início súbito, endurecimento tónico, seguido por espasmos rítmicos e clónicos dos membros [18]. É a crise mais comum, manifestando-se no tipo de epilepsia generalizada, embora possa ser exprimida em outros tipos [18].
Crises de Ausência São caracterizadas por episódios paroxísticos comportamentais com perda de consciência, associado ao aumento generalizado das ondas na eletroencefalografia digital (EEG) [18]. O seu início é repentino e de curta duração, ocorrendo com frequência [18].
Crises Mioclónicas Definidas como uma súbita, involuntária e breve contração de músculos ou grupos musculares de localização variável [18]. Crises Tónicas Envolvem uma rigidez muscular generalizada e abrupta, e
22 Crises Atónicas Caracterizadas por início súbito de perda do tónus muscular, e é
raro ver este tipo de crise de forma isolada [18].
Para além destas classificações, existe ainda a classificação de epilepsia refratária. Não há critérios rígidos ou uniformes para definir esta epilepsia, aplicando-se quando falham dois ou três medicamentos, na sua dose máxima de toma, e a presença de um número mínimo de crises incapacitantes (ou pouco período de remissão) ao longo de um intervalo de tempo [14, 16].
A epilepsia refratária está associada a uma taxa de mortalidade cinco vezes superior à normal, e as suas causas são inúmeras, como anormalidades na maturação cerebral, lesões cerebrais graves com mudanças irreversíveis, fenómenos de inflamação, distúrbios induzidos por apreensão de fornecimento de oxigénio, bem como alterações nas proteínas transportadoras da barreira hematoencefálica [19].
1.3. Diagnóstico
O método mais eficiente e utilizado para o diagnóstico de epilepsia é a eletroencefalografia digital (EEG), mas a técnica de ressonância magnética também permite determinar a causa subjacente das epilepsias focais, prever o resultado a longo prazo e a possibilidade de remissão espontânea em pacientes livres de crises [14]. Além disso, permite confirmar a presença de alterações estruturais do cérebro [14].
1.4. Antiepiléticos
Os medicamentos antiepiléticos são a primeira opção de tratamento (Tabela 7), sendo os mais utilizados, mais reconhecidos e com melhor custo/eficácia, tanto de 1ª geração (Tabela 6) como de 2ª geração (Tabela 5) [14].
O controlo completo de crises através da toma de antiepiléticos é alcançável em 50% dos doentes com epilepsia diagnosticada recentemente, sem grandes efeitos colaterais [14]. No entanto, cerca de 30% dos pacientes que não respondem ao tratamento, apresentam efeitos adversos, diminuição de qualidade de vida e comorbilidades [14]. Os efeitos secundários mais comuns são as cefaleias, tonturas, diplopia, fadiga e ataxia [14].
As principais causas da falha do tratamento são a escolha incorreta do fármaco, a não adesão ou incumprimento da posologia e o estilo de vida do doente [14]. No caso da epilepsia refratária a terapêutica com antiepiléticos não permite a cessação das crises [14].
23 Tabela 7 - Antiepiléticos, mecanismo de ação e uso clínico
Substância ativa Mecanismo de ação Uso clínico Fenobarbital Mantêm os canais de cloro dos
recetores GABAA da membrana neuronal pós-sináptica abertos, hiperpolarizando os neurónios onde estes recetores são expressos [20].
O seu principal uso clínico resume-se às crises mioclónicas e tónico-clónicas, na epilepsia focal e generalizada [18, 20].
Fenitoína Bloqueia a frequência de abertura dos canais de sódio dependentes de voltagem, limitando a repetição dos potenciais de ação [20].
É prescrita em crises tónico-clónicas, e na prevenção destas após cirurgia craniana [20, 21].
Etosuximida Bloqueia os canais de cálcio talâmicos tipo “T” [20].
Segunda opção no tratamento de crises de ausência [18, 20].
Carbamazepina Bloqueia os canais de sódio dependentes de voltagem [20].
Primeira escolha para a epilepsia focal, sendo também aplicada na nevralgia do trigémeo [18, 20].
Oxcarbazepina Bloqueia os canais de sódio dependentes de voltagem [20].
Segunda opção do tratamento de epilepsia focal, sendo também aplicada na nevralgia do trigémeo [18, 20, 21]. Eslicarbazepina Bloqueia os canais de sódio
dependentes de voltagem [20].
Tratamento adjuvante nas crises de epilepsia focal em adultos, com ou sem generalização secundária [22].
Felbamato Inibe a ligação de antagonistas aos recetores GABA [23].
Apenas recomendado em pacientes que responderam de forma inadequada a outros tratamentos [21, 22]
Lamotrigina Aplicada em diversos tipos de
epilepsia, em monoterapia ou como Tabela 5 - Antiepiléticos de primeira geração [14] Tabela 6 - Antiepiléticos de segunda geração [14]
24 adjuvante, e na manutenção do tratamento transtorno bipolar [18, 22]. Também é usada off-label para a nevralgia do trigémeo, neuropatia periférica, enxaqueca, dor neuropática, psicose e esquizofrenia [18, 22]. Topiramato Bloqueia os canais de sódio
dependentes de voltagem, potencia a transmissão GABAérgica e inibe as vias excitatórias através dos recetores de AMPA [24].
Tratamento adjuvante em diversos tipos de epilepsia e na profilaxia de enxaquecas [18, 21, 22]
Vigabatrina Inativa a GABA
aminotransferase [25].
Tratamento adjuvante utilizado em epilepsia parcial e generalizada que não responda a mais nenhuma terapêutica, devido ao elevado risco de danos visuais [21, 22]
Gabapentina Liga-se à subunidade alfa-2-delta de canais de cálcio dependentes de voltagem, diminuindo a libertação de neurotransmissores excitatórios [26].
Tratamento, em monoterapia ou adjuvante, de crises de epilepsia parcial, com ou sem generalização, e para o tratamento na dor neuropática [18, 22].
Tiagabina Inibe o transportador de GABA (GAT) [27].
Tratamento adjuvante de epilepsia parcial, com ou sem generalização secundária [18, 22]
Valproato de sódio
Provoca um aumento da ação inibitória GABAérgica, uma diminuição da excitabilidade cortical e um bloqueio dos canais de sódio [20, 21].
Principal escolha para a epilepsia generalizada, também é aplicável no tratamento de epilepsia focal (segunda opção), crises febris, transtorno bipolar e enxaqueca [18, 20, 21].
Benzodiazepinas Facilita a ação sináptica do neurotransmissor GABA [20, 21]
Tratamento adjuvante (clonazepam) ou em monoterapia (diazepam, clobazam, nitrazepam e midazolam) [20, 21].
25 1.5. Interações medicamentosas
A maioria das interações farmacológicas dos antiepiléticos são uma consequência da indução ou inibição do metabolismo de outros fármacos, principalmente no caso dos antiepiléticos de 1ª geração [20-22, 28]. A carbamazepina, fenitoína, e fenobarbital são fortes indutores do citocromo P450 e enzimas glucurunil transferases (UGT), podendo reduzir a eficácia de outros fármacos por interferência na sua metabolização, tais como os anticoagulantes orais, antagonistas do cálcio, esteroides, medicamentos antimicrobianos e antineoplásicos [22]. A oxcarbazepina, felbamato e topiramato promovem uma inibição da depuração metabólica, aumentando a concentração sérica, o que pode conduzir a efeitos tóxicos [22].
1.6. Oscilações de alta frequência (HFO)
Em epilepsias focais refratárias, o tratamento cirúrgico depende em grande medida da identificação de zona epileptogénica [29]. Oscilações de alta frequência (HFO) entre 80 e 500 Hz, que podem ser gravados com EEG, permitiram uma melhoria na identificação desta zona, através da aplicação de macroelétrodos [14, 29].
1.7. Cirurgia
Quando se trata de epilepsia refratária e a recorrência de crises é significativa, pode recorrer-se ao tratamento cirúrgico [30]. Permite melhorar significativamente a qualidade de vida dos pacientes, mas requer uma ponderação, sendo igualmente necessário a identificação correta da zona epiletogénica e a determinação da extensão da zona que pode ser removida [14, 31, 32].
Para além da identificação anatómica da região afetada, são realizados testes neuropsicológicos antes da cirurgia, de forma a obter informações importantes sobre o funcionamento cognitivo pré-operatório do paciente, o que é útil para o aconselhamento sobre os riscos de déficits cognitivos de pós-operatórios e para o planeamento da reabilitação pós-cirúrgica [14].
A ressecção do lobo temporal é a uma das cirurgias realizadas, e envolve a remoção de estruturas temporais, levando ao desaparecimento de crises em 70% dos pacientes refratários ou a uma redução da sua frequência em 20% [14]. Outro procedimento cirúrgico possível é a ressecação extratemporal, mas este procedimento é mais difícil de executar, pois os limites não são tão bem definidos, mas apresenta resultados mais favoráveis em caso de diagnóstico precoce [14].
Por último, pode efetuar-se uma hemisferetomia, com taxas de sucesso de 70-80%, removendo-se o hemisfério responsável por crises motoras intratáveis [14, 30]. No entanto, a ressecção cirúrgica é apenas adequada quando o foco é localizado num hemisfério, e tem associada uma série de complicações pós-operatórias, incluindo uma alta taxa de hidrocefalia
26 comunicante, hemossiderose cerebral, hemorragia intracraniana e infeções pós-operatórias [30, 32].
Para evitar estas complicações, foi desenvolvida a hemisferectomia funcional, combinando uma excisão parcial anatómica e uma desconexão do lobo remanescente, reduzindo os efeitos adversos [30].
1.8. Neuroestimulação
A neuroestimulação é uma terapia reservada para pacientes que não podem recorrer à cirurgia, e inclui a estimulação do nervo vago (VNS) e a estimulação cerebral profunda (DBS) [19]. A VNS consiste na aplicação de ondas curtas de energia elétrica dirigidas ao cérebro, através do nervo vago, enquanto a DBS envolve a estimulação elétrica de núcleos subcorticais específicos, que têm conexões neurais generalizadas [19]. O efeito da estimulação do nervo vago pode dever-se à dessincronização transitória de ritmos corticais ou por aumentar o limiar de convulsão pela liberação de glicina e GABA nas estruturas cerebrais [19].
1.9. Terapias metabólicas
Existem quatro tipos de terapias metabólicas utilizadas para a redução das crises, a dieta cetogénica, a dieta de triglicerídeos de cadeia média (MCT), a dieta de Atkins modificada (MAD) e o tratamento de baixo índice glicémico (LGIT) [19].
A dieta cetogénica é um dos tratamentos utilizados em casos de epilepsia refratária em crianças [16, 19, 33]. É uma dieta rica em gorduras e pobre em proteínas e hidratos de carbono, permitindo uma metabolização incompleta das gorduras pelo fígado, resultando na presença de corpos cetónicos no sangue e urina [19, 34]. Apesar do seu mecanismo de ação não estar completamente esclarecido, existem várias teorias: a interrupção da transmissão glutamatérgica, a inibição da glicólise e a ativação de canais de potássio dependentes de ATP são algumas destas teorias [33]. Esta é uma terapêutica que parece ser eficaz, diminuindo para metade o número de crises em 50% das crianças, sendo aplicada desde os anos 20 [33]. No entanto, a sua eficácia a longo prazo ainda não está comprovada, e apresenta ligeiros efeitos secundários [33].
Na dieta de triglicerídeos de cadeia média, o consumo de hidratos de carbono e proteínas é mais elevado comparativamente às gorduras, não havendo limite na quantidade de proteínas ou no número total de calorias consumidas por dia [19].
A dieta MAD consiste no consumo de uma fração de 1g de gordura por grama de hidratos de carbono, sendo menos restritiva do que as outras duas [19].
O tratamento LGIT restringe a ingestão de hidratos de carbono para alimentos com um índice glicémico inferior a 40-60 g/ dia [19].
27 As terapias dietéticas causam alguns efeitos secundários, como obstipação, acidose, pedras nos rins e hipercolesterolemia temporária [19].
1.10. Estatinas
As estatinas são inibidores da 3-hidroxi 3 metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, com um papel importante no tratamento da hipercolesterolemia, intervindo na prevenção da aterosclerose [35, 36]. Mas para além desta aplicação, as estatinas demonstraram ter uma atividade neuroprotetora, anti-inflamatória e antioxidante, diminuindo o limiar de convulsão das crises epiléticas [19, 36].
1.11. Vitaminas
As vitaminas têm sido consideradas importantes no controlo das crises ou na prevenção dos efeitos adversos dos antiepiléticos [37]. No entanto, o ácido fólico, a tiamina, a vitamina D ou a vitamina E não têm a sua ação protetora comprovada [37]. A exceção é a vitamina C, cuja ação benéfica tem vindo a ser comprovada durante as crises convulsivas [37]. A vitamina C tem um ação antioxidante, servindo de dador de eletrões e de agente redutor, e desempenha esta ação nas glândulas adrenais e no sistema nervoso central [37].
1.12. Conclusão
A epilepsia é a doença neurológica mais prevalente em todo o mundo, e tendo abordagens terapêutica tão diversas e variadas, com uma quantidade e severidade de efeitos secundários considerável, é de extrema importância que o farmacêutico, enquanto profissional de saúde, esteja informado para melhor comunicar com os pacientes com esta patologia.
A aprendizagem adquirida no decurso do desenvolvimento deste tema permitiu-me concluir que, apesar de diversas inovações que se têm verificado na terapêutica e no diagnóstico desta patologia, a epilepsia continua a ser um “mistério”. Ainda há muito para desenvolver e melhorar nesta área, tanto na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos como no desenvolvimento de novos fármacos e tratamentos. Devido à complexidade característica desta doença e da sua terapêutica, e devido à existência de um grande número de pacientes que têm a doença descontrolada, as crises convulsivas são uma constante. Nesse sentido, decidi elaborar um panfleto que ilustra essa realidade, e informa os utentes da Farmácia Portugal de Viseu quais os primeiros socorros a realizar perante esta situação (Anexo IV).
28
II Tema: “Alergia”
A partir dos anos 90, a prevalência de doenças alérgicas em todo o mundo tem vindo a aumentar drasticamente, em países desenvolvidos, como o Reino Unido e EUA, mas agora pode ser encontrado em todo o Mundo, afetando 30-35% da população mundial em algum momento das suas vidas [38-40]. Esta condição é especialmente problemática em crianças, que constituem um dos principais grupos etários afetados [40, 41]. Para além disso, o padrão de alergias também se alterou, mudando de asma e rinite alérgica para alergias alimentares e eczema, em particular entre as crianças (Figura 1) [42]. No Reino Unido, estima-se que até 50% das crianças são diagnosticadas com uma condição alérgica, enquanto na China os casos de rinite alérgica infantil atingem 54,1%, eczema 22,7% e alergia alimentar 15,7% [38, 39].
As alergias interferem em muito no quotidiano das crianças, afetando o sono, o desempenho escolar e as atividades de lazer [41].
Figura 1. Percentagem de crianças dos EUA, entre os 0-17 anos, com alergias nos últimos 12 meses, entre 1997-2011 [43]
É comum as crianças experienciarem exposição acidental a alergenos, e consequentemente, sintomas alérgicos, nas escolas, onde passam a maioria do tempo. Tendo isto em conta, e devido ao facto de ter atendido muitos pacientes com esta patologia na Farmácia Portugal de Viseu (talvez por esta ser uma cidade muito arborizada, ou seja, com muito pólen), decidi abordar este tema num contexto escolar.
1. Alergia