Todos os fármacos estão sujeitos a alguma forma de decomposição química ou física. Algumas classes químicas são mais vulneráveis e tendem a se decompor mesmo em condições brandas. As condições externas envolvidas na deterioração de fármacos e medicamentos são tidas como fatores extrínsecos ou ambientais; entre os principais fatores temos a luz, temperatura, ar e a umidade. Estes fatores podem afetar a estabilidade física de medicamentos e acelerar processos de decomposição química dos fármacos (GIL, 2007).
A estabilidade de formas farmacêuticas sólidas depende da natureza da base empregada na formulação. A escolha dos excipientes pode influenciar na estabilidade física, química e biodisponibilidade. Desta forma, deve-se respeitar a compatibilidade com os excipientes escolhidos, os quais são componentes importantes contidos nas formulações que podem significar melhorias das características, mas podem também reduzir a eficácia de algumas preparações (CARSTENSEN e RHODES, 2000; ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2007).
As reações químicas que prejudicam a estabilidade são reações de hidrólise, oxidação, redução, esterificação, descarboxilação e polimerização, podendo ocorrer em sistemas homogêneos ou heterogêneos. Essas reações químicas podem ser iniciadas ou aceleradas pelos fatores ambientais de temperatura, umidade e luz (GENNARO, 2000). Outros fatores relacionados ao próprio produto, como propriedades físico-químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, entre outros, também devem ser cuidadosamente analisados (BRASIL, 2005).
Classicamente, a avaliação da estabilidade de produtos farmacêuticos é separada em estudos de estabilidade física, química e físico-química. Reconhecer a estabilidade física de uma formulação é importante para o profissional e o usuário. Em primeiro lugar, o produto farmacêutico deve manter boa aparência. Alterações como descoloração ou escurecimento devem ser motivos para desconfiança. A uniformidade de dose do ingrediente ativo deve ser assegurada com o tempo, pois alguns produtos são dispensados em embalagens de dosagem múltipla e o fármaco ativo deve ter eficiência durante o tempo de validade esperado da preparação (VADAS, 2000).
Em alguns casos, a instabilidade química das formulações farmacêuticas pode ser detectada somente por metodologias específicas, como por exemplo, a Cromatografia Líquida
de Alta Eficiência (CLAE), onde pequenas quantidades de substâncias podem ser detectadas, resultando em uma indicação sensivelmente confiável para estimar a estabilidade de produtos (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000; GENNARO, 2000).
Os estudos de estabilidade são classificados como estudos acelerados, estudos de acompanhamento ou estudos de longa duração (ICH, 2003; BRASIL, 2005). A resolução RE no. 1 institui um guia, definindo três tipos de estudos de estabilidade: (1) Estabilidade acelerada: projetada para aceleração da degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, usados para avaliar efeitos químicos e físicos prolongados em condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte; (2) Estabilidade de acompanhamento: realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração; (3) Estabilidade de longa duração: projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento (BRASIL, 2005).
Para cada forma farmacêutica, há diferentes parâmetros a ser avaliados: propriedades organolépticas, velocidade e volume de sedimentação, consistência e viscosidade, polimorfismo, dureza, desintegração e outras. Várias reações químicas podem resultar na degradação de princípios ativos e excipientes. Qualquer alteração na estrutura do princípio ativo pode reduzir a atividade terapêutica e levar a efeitos indesejados, devido à formação de produtos tóxicos (VADAS, 2000).
Além das resoluções disponíveis para realização do estudo de estabilidade, as reações de degradação e os princípios de cinética química devem ser investigados, visto que as reações de degradação nos medicamentos ocorrem em velocidades definidas e são de natureza química (AULTON, 2005). Portanto, é fundamental definir os parâmetros cinéticos de degradação química, incluindo a velocidade (k) e ordem de reação (n). A velocidade da reação é a variação de uma espécie em relação ao tempo, enquanto que a ordem da reação permite definir esta variação da velocidade com a concentração dos reagentes (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). Reações de ordem zero, de primeira ordem e de segunda
ordem estão entre as mais importantes nos estudos de degradação de fármacos (CARSTENSEN e RHODES, 2000).
Nas reações de ordem zero, a decomposição ocorre a uma velocidade constante, sendo independente da concentração de quaisquer dos reagentes. Nas reações de primeira ordem, a velocidade de reação é proporcional à concentração de um dos reagentes. As reações de segunda ordem se caracterizam por uma velocidade de reação proporcional a concentração de dois reagentes (NETZ e ORTEGA, 2002; FLORENCE e ATTWOOD, 2003).
A substituição do valor de k na ordem apropriada da reação permite calcular a quantidade de degradação após um determinado intervalo de tempo. Os resultados de um estudo cinético geralmente são expressos em tempo de meia-vida (t1/2), que traduz o tempo necessário para que a concentração de fármaco seja metade do valor inicial; e tempo t90% que indica o tempo necessário para que ocorra uma redução de 10 % da concentração inicial de fármaco. O t90% é preconizado como o limite de degradação máxima que um fármaco pode sofrer, visando à sua utilização pelo paciente (CARSTENSEN e RHODES, 2000; NETZ e ORTEGA, 2002).
CAPÍTULO 2 – CARACTERIZAÇÃO FÍSICO-QUÍMICA DO OMEPRAZOL