4. RESULTADOS E DISCUSSÃO 44 !
4.3. Segunda fase: Desenvolvimento de um novo produto 71 !
4.3.1. Estratégia de desenvolvimento do produto 71!
]PA][tTl[lE EXlP]É]R>l[MlE~NirALlE 114:2
1. Préparation des produits de départ 146
1.1. rra^25-l-Bromo-2,3-dihydro-l//-indén-2-ol 2j selon Treibs [62a]. 146
1.2. N-méthoxycarbonyl-phénylalanine 8 selon McClure [89]. 146
1.3. 2,3-dihydro-2-méthoxycarbonylamino-l//-indén-l-one 9 selon McClure [89]. 147
2. Préparation des aminoalcools. 148
2.1. Méthode générale d’obtention d’aminoalcool via le traitement du ^raris-2-bromoindan-l-ol
2t par une amine aliphatique en solution aqueuse. 148
2.1.1. 7’ra«5-2,3-dihydro-l-A-méthylamino-l//-indén-2-ol 3t3. 148
2.1.2. 7’ra«j-2,3-dihydro-l-iV-éthylamino-l//-indài-2-ol 376. 149
2.1.3. rra«s-2,3-dihydro-l-A^,A^-diméthylaniino-l//-indén-2-ol 3tc. 149
2.1.4. rram-2,3-dihydro-l-A^,A^-diéthylamino-l//-indài-2-ol 3xd. 150
2.2. Obtention d’aminoalcool 3x et 3’x via le traitement du /ra«5-2-bromo indan-l-ol 2x par
des N-alkylbenzylamines. 150
2.2.1. Cas du benzylméthylamine 150
2.2.2. Cas du benzyléthylamine. 152
2.3. Synthèse selon McClure [89] du traAis-2,3-dihydro-2-A^-méthylamino-l//-indén-l-ol 3’xa
via la réduction de l’indanone 9. 153
2.4. Synthèse du /ra/25-2,3-dihydro-l-//,A^-2-méthylaminoéthyl,méthyl arnino-l//-indén-2-ol
3xh. 153
3. Préparation des chlorhydrates d’amines P-chlorées. 154
3.1. Mode opératoire type [74]. 154
3.2. Chlorhydrate du /ra«5-l-chloro-2,3-dihydro-2-A/i7V-diméthylamino-l//-indène 4xC. 155
3.3. Chlorhydrate du tra/is-l-chloro-2,3-dihydro-2-7V,A'-diéthylamino- l//-indène 4xd. 155
3.4. Chlorhydrates de ?raAW-/c/5-2-A^,A^-benzyl,méthylamino-l-chloro-2,3-dihydro-li/-indènes
4xeet4ce. 156
3.5. Chlorhydrates de fr-a/zs-/c/5-2-A^,A^-benzyl,éthylamino-l-chloro-2,3-dihydro-17/-indènes
4xfet4cf 157
3.6. Chlorhydrates de trara-/c/5-l-chloro-2,3-dihydro-2-N-méthylamino-l//-indènes 4xa et
4. Préparation des diamines 159
4.1. 7’ra^is-2,3-dihydro-2-A^,A^-dimétliyl-l-A/-méthyl-l//-mdène-l,2-diamme 5tC 159
4.2. 7’ra/is-2,3-dihydro-2-7V,7V-diméthyl]-l-A^-éthyl-l//-mdène-l,2-diamme 5tc’. 160
4.3. 7>a/is-2-jV,7V-diéthyl-,3-dihydro-l-A'-méthyl-l//-indèiie-l,2-diamine 5jd. 160
4.4. 7’ra«5-2-A^,A^-diéthyl-2,3-dihydro-l-A'-étliyl-l//-indène-l,2-diamine 5xd’. 161
4.5. 7’raAis-2-A^,A^-benzyl,méthyl-2,3-dihydro-l-A^-métliyl-l//-indène-l,2-diamine 5tC. 162
4.6. T’ra/zs-2-iV,A'-benzyl,méthyl-2,3-dihydro- l-A'-éthyl- l//-indène-1,2-diamine 5tc’. 162
4.7. rraAis-2-7ViA^-benzyl,éthyl-2,3-dihydro-l-A^-méthyl-l//-radène-l,2-diarmne 5rf. 163
4.8. 7Va/is-2-7V,A^-benzyl,éthyl-2,3-dihydro-2-A/iA'-benzyl,éthyl- l-A/-éthyl-
l//-indène-1,2-diamine 5xf. 163
4.9. 7’raAis-/c/5-2-//,A^-benzyl,métliyl-2,3-dihydro- l-7V-(2-éthanol)- l//-indène- 1,2-diamines 5xei
et 5cei. 164
4.10. 7>o/is-2-A^,A^-benzyl,méthyl-2,3-dihydro-
l-A',A^-(2-éthauol),méthyl-l//-iudèue-1,2-diamine 5xC2. 166
4.11. 7>o/is'-/c/5-2,3-dihydro- 1-A^,A^-(2-éthauol),méthyl-2-N-méthyl- l//-indène-1,2-diamines
6xa2 et 6ca2. 167
5. Débenzylation des diamines par hydrogénolyse. 168
5.1. 7’raAis-2,3-dihydro-l-A^,2-iV-Z»/5-méthyl-l//-indène-l,2-diamme 6xa. 168
5.2. 7>ûf«5-2,3-dihydro-l-7V,2-7V-Z);5-étliyl-l//-mdène-l,2-diamine 6xb. 169
5.3. 7’ra/is-2,3-dihydro-l-7V-(2-éthanol)-2-A^-méthyl-l//-indène-l,2-diamine 6xai. 170
5.4. C/5-2,3-dihydro-l-A'-(2-éthanol)-2-A'-méthyl-l//-indèue-l,2-diamine 6cai. 171
5.5. 7>aA25-2,3-dihydro-l-A^,A^-(2-éthanol),méthyl-2-A^-méthyl-l//-indène-l,2-diamine 6xa2. 172
6. Essai de synthèse des hexahydro-l^-indéno[2,l-^] pyrazines 172
6.1. Réaction de la ?raAis-A',A^’-ô/5-méthyliüdaüe-l,2-diamine 6xa avec le 1,2-dibromo-éthane. 172 6.2. Réaction de la ^raAis-A^,A^’-Z>/5-méthylindane-l,2-diamine 6xa avec l’anhydride
chloroacétique. 173
7. Synthèse des hexahydro-l^-indéno[2,1-^]pyrazines. 174
7.1. rraAZ5-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-l-méthyl-l//-indéno[2,l-Z»]pyrazine Ixa. 174
8. Préparation des produits de départ. 177
8.1. 2,3-dihydro-3-phényl-l//-indén-l-one 12 selon Backer [136]. 177
8.2. 7'ra/is-/cw-2,3-diliydro-3-phényl-l//-iüdéu-l-ols 13t/13c selon Miller [137]. 177
8.3. 1-Phénylindène 14 selon Miller [137]. 178
8.4. 2-bromo-2,3-dihydro-3-phényl-l//-indén-l-ols 15tt/15tc selon Noijma [96]. 179
8.5. 2,3-dihydro-2-isonitroso-3-phényl-l//-indén-l-one 19 selon Benjamin [98a]. 180
9. Préparation des aminoalcools 181
9.1. A partir du tra^w,/ran5-2-bromo-2,3-dihydro-3-phényl-l//-indén-l-ol 15tt- 181
9.1.1. Hi,H2-rra«5,H2,H3-c/s-2,3-dihydro-l-A-métl'iylamino-3-phényl-l//-indén-2-ol 16a. 181
9.1.2. l-A^,A^-benzyl,méthylamino-2,3-dihydro-3-phényl-l//-indén-2-ol 16e. 182
9.2. A partir du 2,3-dihydro-2-isonitroso-3-phényl- l//-indén- 1-one 19. 183
9.2.1. 2-amino-2,3-dihydro-3-phényl-l//-indén-l-ols 16’. 183
9.2.1.1. Réduction en milieu acide catalysée par le Pd/C. 183
9.2.1.2. Réduction en milieu basique catalysée par le Ni/Ra. 184
10. Préparation des chlorhydrates d’amine-P-chlorées. 185
10.1. Chlorhydrate du l-chloro-2,3-diliydro-2-A'-méthylamino-3-phényl-l//-indène 17a. 185
10.2. Chlorhydrates des 2-amino-l-chloro-2,3-dihydro-3-phényl-l//-mdènes 17. 186
11. Préparation des diamines 187
11.1. Tram,cis- et ?ra/is,/ra/is-2,3-dihydro-l-A^-(2-éthanol)-3-phéuyl-l//-indène-l,2-diamines
18jc et 1 8tt. 187
11.2. Trans,cis- et /raAis,/raAZ5'-2,3-dihydro-l-A^,A^-(2-éthanol),méthyl-3-phényl-l//-indène-l,2
-diamines 18tc3 et ISixa. 189
12. Synthèse des hexahydro-ljfiT-indéno[2,l-A]pyt*azines. 191
12.1. 7>a/is’,c/5'-/tra/zs,/raAW-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-9-phényl-l//-indéno [2,l-ô] pyrazines
IItc/IItt- 191
12.2. 7>aAis,c/5-//raAis,traAis-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-4-méthyl-9-phényl-
PaintÎLe A 1. Préparation des produits de départ
1.1. 7>a/î5-l-Bromo-2,3-dihydro-l//-indén-2-ol 2t selon Treibs [62a].
Préparation de la solution bromée: Dans un ballon de 500 ml, 33 g de KBr
sont dissous dans 280 ml d'eau; 33 g de brome sont ajoutés lentement sous agitation.
Dans un ballon d’un litre à trois cols, pourvu d'un agitateur mécanique et d’un condensateur, 500 ml d'eau additionnés de 23,2 g d'indène (fraîchement distillé) sont agités énergiquement. Il se forme une émulsion qu'on chauffe à 55°C. En maintenant un léger chauffage, la solution bromée est ajoutée à l'aide
d'une ampoule à brome de la façon suivante: 200 ml de la solution assez
rapidement, le reste de la solution plus lentement. Quand l'addition est terminée, on continue à agiter une heure à 70°C. Après retour spontané à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi dans un bain de glace pendant une nuit. Les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'eau glacée et séchés au pistolet à 60°C. Après recristallisation dans le tétrachlomre de carbone (lOg/100 ml), on obtient un rendement de 70% (Litt [62a] 85%) un produit qui fond à 129-130°C (Litt. [136] 130-131 °C).
RMN-^H (CDCI3) :(2t)
ô 2,49 (s; IH; OH); 3,21 (dd; IH; j= 7,4; 16,2 Hz; H-3a); 3,57 (dd; IH; j= 7,2; 16,2 Hz; H-3b); 4,26 (ddd; IH; H-2); 5,30 (d; IH; j= 5,6Hz; H-1); 7,19-7,42 (m; 4H) ppm.
1.2. N-méthoxycarbonyl-phénylalanine 8 selon McClure [89].
dans 100 ml de NaOH (IN) refroidie dans la glace, on ajoute 7,8 ml de chloroformiate de méthyle. L’agitation est maintenue pendant une demi-heure avec refroidissement et une autre demi-heure sans refroidissement. Le mélange est acidifié avec précaution par addition d'HCl concentré jusqu’à un pH de 2-3. Après extraction avec du dichlorométhane et séchage sur sulfate de magnésium anhydre, l’évaporation du solvant donne 28,9 g du A^-(méthoxycarbonyl) phénylalanine avec un rendement de 86% (Litt. [89] 94%)
RMN-lH fCDaj).-(8)
8 3,01 (dd; IH; j= 7,6; 13,5Hz; CH2C6H5): 3,16 (dd; IH; j= 5,1; 13,5Hz;
CHaCgHs); 3,57 (s; 3H; OCH3); 4,57 (m; IH; H-1); 5,43 (d; IH; j= 7,6Hz;
NH); 7,08 à 7,29 (m; 5H); 9,05 (bande large; IH; OH) ppm.
1.3. 2,3-dihydro-2-méthoxycarbonylamino-lff-indén-l-one 9 selon McCiure [89].
La totalité du composé précédent 8 (28,9 g) est solubilisé dans 418 ml
d’éther, puis 27 g de PC/5 sont ajoutés en refroidissant dans un bain de glace. L’agitation est maintenue une heure avec refroidissement et une demi-heure sans refroidissement. Après concentration du solvant sous vide et à 30°C, le résidu résultant est dissous dans 350 ml de dichlorométhane, ensuite rapidement ajouté à une suspension de AICI3 (51,9 g) dans 208 ml de dichlorométhane. L’agitation
est maintenue pendant deux heures après la fm de l’addition. La solution est par suite versée, avec agitation, dans 200 g de glace additionné de 50 ml d’//C/ concentré. Les deux phases sont décantées, la phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane; la phase organique est par suite relavée à l’eau jusqu’à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée à sec pour donner 19,2 g d’un solide beige qu’on recristallise dans le toluène. Les
cristaux, ainsi obtenus, fondent à 144,3°C (Litt.[ 89] 164-166°C). Le rendement global est de 62% (Litt. [89] 64%).
RMN-lH (CDCl3):{9)
S 3,02 (dd; IH; j= 5,5; 16,6Hz; H-3b); 3,71 (dd; IH; j= 9,0; 16,6Hz; H-3a); 3,70 (s; 3H; OCH3); 4,38 (m; IH; H-2); 5,48 (bande large; IH; NH); 7,36 à 7,66 (m; 3H); 7,76 (d; IH; j= 7,6Hz; H-7) ppm.
2. Préparation des aminoalcools.
2.1. Méthode générale d’obtention d’aminoalcool via le traitement du /ra/is-Z-bromoindan-l-ol par une amine aliphatique en solution aqueuse.
On met en solution 1 g (4,69 10'^ moles) de bromohydrine 2j dans 10 à 25 ml d’alkylamine en solution aqueuse à 40 ou 70%. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. En fin de réaction l’alkylamine est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est redissous dans 10 ml d’eau, ensuite
transformé en son chlorhydrate par addition de 1,2 équivalent d’acide
chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est lavée trois fois avec 20 ml de chloroforme pour enlever le reste de produit de départ qui n’a pas réagi et la coloration bmne. Le milieu réactionnel est réalcalinisé par addition de 10 ml de
NaOH à 30%. On extrait enfin le produit trois fois avec 20 ml de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporées sous pression réduite.
2.1.1. r/'a/f5-2,3-dihydro-lW-méthylamino-lfl'-indén-2-ol Sja.
Ce produit est obtenu en appliquant le mode opératoire général au départ de 1 g (4,69 10'^ moles) de bromohydrine 2x- Le traitement est effectué avec 10 ml d’une solution de méthylamine (en solution aqueuse à 40%). On obtient 93%
d’un solide blanc qui fond à 129,5°C. Le chlorhydrate correspondant cristallisé dans l’éthanol absolu fond à 177,5°C (Litt.[64] 174-175°C).
RMN-lH (CDCI3) : (3xa)
Ô 1,66 (bande large; 2H; NH; OH); 2,60 (s; 3H; NCH3); 2,79 (dd; IH; j= 5,9;
15,9Hz; H-3b); 3,29 (dd; IH; j= 6,7; 15,9Hz; H-3a); 3,99 (d; IH; j= 4,9Hz; H- 1); 4,38 (m; IH; H-2); 7,21 à 7,32 (m; 4H) ppm.
RMN-^H (D2O) chlorhydrate:
S 2,95 (s; 3H; NCH3); 3,09 (dd; IH; j= 3,7; 17,2Hz; H-3b); 3,60 (dd; IH; j = 6,5; 17,2Hz; H-3a); 4,70 (d; IH; j= 3,5Hz; H-1); 4,87 (m; IH; H-2); 7,47 à 7,65 (m; 4H) ppm.
2.1.2. r/‘<ï/f5'-2,3-dihydro-l-N-éthylammo-l^-indén-2-ol Sxb.
En traitant 1 g (4,69 10'^ moles) de bromohydrine 2x par 25 ml d’éthylamine (solution aqueuse à 70%) suivant le mode opératoire général, on obtient 90% d’un solide blanc qui fond à 106,1 °C.
RMN-^H (CDCI3) : (3xb).
ô 1,17 (t; 3H; j= 7,lHz; CH3); 1,78 (bande large; 2H; NH et OH); 2,79 (dd; IH;
j= 5,8; 15,8Hz; H-3b); 2,89 (m; 2H; NCH2); 3,29 (dd; IH; j= 6,7; 15,8Hz; H-
3a); 4,04 (d; IH; j= 5,lHz; H-1); 4,35 (m; IH; H-2); 7,20 à 7,31 (m; 4H) ppm.
2.1.3. 7>a/i5-2,3-dihydro-l-A^^-diinéthyIaiiiino-l/f-indén-2-ol 3xC.
-2
On appliquant le mode opératoire général, 4 g (1,87 10 moles) de bromohydrine 2x sont dissous dans 50 ml de diméthylamine en solution aqueuse à 40%. On obtient après traitement adéquat 94% d'un solide blanc qui fond à
RMN-^H (CDClj) : (3tC).
ô 2,32 (s; 6H; NCH3); 2,76 (dd; IH; j= 5,1; 16,0Hz; H-3b); 3,20 (dd; IH; j = 7,0; 16,4Hz; H-3a); 4,04 (d; IH; j= 4,4Hz; H-1); 4,53 (m; IH; H-2); 7,16 (m; 3H; H-4, H-5, H-6); 7,32 (m; IH; H-7) ppm.
2.1.4. 7>fl/is'-2,3-dihydro-l-A^^-diéthylaiiiino-l//-indén-2-ol 3td.
Même mode opératoire que pour le dérivé précédent. On engage 4 g de bromohydrine dans lesquels on ajoute 50 ml d'une préparation aqueuse de diéthylamine à 40%. Après traitement comme précédemment on obtient 99% d'une huile jaune foncé.
RMN-Ih (CDCI3) : Oyd;
ô 1,18 (t; 6H; j= 7,lHz; 2XCH3); 2,72 (q; 4H; j= 7,lHz; 2XNCH2); 2,85 (dd; IH; j= 6,5; 15,8Hz; H-3b); 3,26 (dd; IH; j= 7,4; 15,8Hz; H-3a); 4,39 (d; IH;
j= 5,7Hz; H-1); 4,59 (m; IH; H-2); 7,20 (m; 3H; H-4, H-5, H-6) 7,37 (m, IH;
H-7) ppm.
2.2. Obtention d’aminoalcool 3t et 3’t via le traitement du trans-l-hromo
indan-l-ol 2j par des N-alkylbenzylamines.
2.2.1. Cas du benzylméthylamine
-2
On dissout 14,8 g (6,9 10 moles) de bromohydrme 2j dans 50 ml de
benzène. On y ajoute, goutte à goutte et sous atmosphère d'azote, 18,1 ml (2,02 équivalents) de la benzylméthylamine; le milieu réactiormel est ensuite chauffé jusqu’à reflux du benzène. Des cristaux du bromohydrate de benzylméthyl amine commencent à apparaître au fond du ballon. La réaction est suivie par
chromatographie sur couche mince (éluant=chloroforme). La réaction est arrêté après trois jours. Après refroidissement, le bromohydrate de la benzylméthyl- amine est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice 60; (éluant=chloroforme). On obtient finalement 58% d'une huile jaune. Le spectre A-proton du produit brut est un mélange de deux isomères trans, le
\-N,N-benzyl,méthylaminoindan-2-ol 3tC et le 2-A,A-benzyl,méthylaminoindan-l-ol 3’xe dans une proportion respective voisine de 70/30. Le passage aux chlorhydrates et la recristallisation dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle permet de libérer l'isomère majoritaire qui fond à 165°C (Litt. [64] 173 °C).
L’isomère (3je)Trans-1 -A,A-benzyl,méthylamino-2,3-dihydro-1 //-indén-2-ol.
RMN-lH (CDCI3) base:
S 2,29 (s; 3H; NCH3); 2,40 (bande large; IH; OH); 2,76 (dd; IH; j= 6,2;
16,lHz; H-3b); 3,22 (dd; IH; j= 7,3; 16,lHz; H-3a); 3,68 et 3,80 (2d AB; 2H; j= 13,3Hz; NCH2C6H5); 4,23 (d; IH; j= 5,5Hz; H-1); 4,66 (m; IH; H-2); 7,10 à 7,40 (m; 9H) ppm.
Chlorhydrate (D2O + Dioxane):
ô 2,72 (bande large; 3H; NCH3); 2,97 (dd; IH; j= 2,4, 17,8Hz; H-3b); 3,53 (dd; IH; j= 6,6; 17,9Hz; H-3a); 3,70 (bande large; + dioxane); 4,27 (d; IH; j = 12,7Hz; Hb); 4,65 (bande large; HDO et OH); 4,85 (d; IH; j= 2,lHz; H-1); 5,02 (m; IH; H-2); 7,41 à 7,55 (m; 9H) ppm.
RMN-l^C (CDCI3) (base) :
5 38,1 (NCH3); 40,0 C-3; 58,6 (NCH2C6H5); 73,4 C-2; 77,2 C-1; 124,9 C-7; 125.4 C-4; 126,8 C-4’; 127,1 C-6; 127,9 C-5; 128,3 C-2’,C-6’; 128,7 C-3’,C-5’; 139.4 C-1’; 140,4 C-3a; 140,6 C-7a ppm.
RMN-Ih (CDCI3) :
ô 2,27 (s; 3H; NCH3); 2,99 (dd; IH; j~ 6,0; 13,3Hz; H-3b); 3,13 (m; IH; H-2); 3,24 (dd; IH; H-3a); 3,71 (m; 2H; NCH2C6H5); 4,98 (d; IH; j= 4,8Hz; H-1); 7,15-7,41 (m; 8H); 7,45 (d; IH; H-7) ppm. RMN-l^C (CDCI3) : ô 34,2 C-3; 39,6 (NCH3); 59,9 (NCH2C6H5); 68,8 C-2; 72,8 C-1; 124,7 C-7; 125,3 C-4’; 125,4 C-4; 127,5 C-6; 128,5 C-3’,C-5’; 128,9 C-5; 129,2 C-2’,C-6’; 137,5 C-1’; 141,2 C-3a; 143,0 C-7a ppm. 2.2.2. Cas du benzyléthylaniine.
On dissout 10 g de bromohydrine 2j dans 30 ml de benzyléthylamine, sous
atmosphère d'azote. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant une nuit: des cristaux de bromohydrate de benzyléthylamine commencent à apparaître. La réaction est suivie par CCM jusqu'à disparition du produit de départ. Après refroidissement, le bromohydrate de la benzyléthylamine est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice 60 (éluant = chlorofomie). On obtient 66% d’un solide blanc. Le spectre RMN-proton, relevé dans la
DMSO-dô, du sohde est un mélange de deux isomères fran5-l-yV,A^-benzyl,éthylamino- 2,3-dihydro-l//-indén-2-ol 3jf et le rraA25-2-A,A-benzyl,éthylamino-2,3-dihydro- l//-indén-l-ol 3’xf dans une proportion respective de 80/20. Le dérivé chlorhydrate est recristallisé dans l'éthanol-éther pour obtenir le produit majoritaire 3jf pur dont les cristaux fondent à 197-198°C.
RMN-Ih (DMSO-d^) (3rf) base:
5 1,02 (t; 3H; j= 7,0Hz; CH3); 2,46 et 2,64 (système AB; 2H; j= 16,2Hz;
NCH2); 2,55 (dd; IH; j= 6,3; 16,lHz; 3b); 3,12 (dd; IH; j= 7,3; 16,lHz; H-3a); 3,61 et 3,65 (système AB; 2H; j= 14,2Hz; CH2C6H5); 4,18 (d; IH; j =
5,5Hz; H-1); 4,53 (m; IH; H-2); 5,05 (d; IH; j= 5,4Hz; OH); 7,14 à 7,32 (m;
8H); 7,39 (d; IH; j= 7,3Hz; H-7) ppm.
2.3. Synthèse selon McClure [89] du i‘ra/iï-2,3-dihydro-2-A^-méthyIamino- l//-indén-l-ol 3’xa via la réduction de l’indanone 9.
À une solution d’hydrure d’aluminium et de lithium (3,2 g) dans 100 ml de tétrahydrofurane {THF), on ajoutte, goutte à goutte et pendant une demi-heure,
une suspension d’indanone 9 dans 100 ml de THF. Le mélange est chauffé à
reflux pendant une demi-heure. Après refroidissement, une solution aqueuse, saturée de sulfate de sodium, est additionnée goutte à goutte pour neutraliser l’excès de réactif. Après avoir agité le mélange pendant une demi-heure, 100 ml de dichlorométhane sont ajoutés, puis la solution est séchée par addition de sulfate de sodium anhydre. Le mélange est ensuite filtré. L’évaporation du solvant donne l’aminoindanol qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice 60 (éluant = dichlorométhane/ méthanol/ammoniaque : 90/10/1).
RMN-iH (CDC/jj.-O’Ta)
ô 2,4 (s; 3H; NCH3); 2,54 (dd; IH; j= 10,6; 17,8Hz; H-3b); 3,17 (m; IH; H-2); 3,24 (m; IH; H-3a); 4,9 (d; IH; j= 6,lHz; H-1); 7,10 à 7,50 (m; 4H) ppm.
2.4. Synthèse du /m«s-2,3-dihydro-l-A,N-2-méthylaminoéthyl,niéthyl amino-l/^-indén-2-ol 3xh.
On met en solution dans 1 ml d’eau 0,033 g (2 équivalents) de NaOH. On
ajoute 1 ml de méthanol. En refroidissant dans un bain de glace, on ajoute 0,054
g (1 équivalent) de CHJNHCH2CH2CI sous forme de chlorhydrate. Après une
demi-heure sous agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 1
dans 1 ml de méthanol. Le pH de la solution étant basique, on acidifie le milieu réactionnel par addition goutte à goutte d’une solution d’HCl IN. Le suivi de la réaction par CCM permet de constater qu’il subsiste une quantité non négligeable de produit de départ. En effet après traitement adéquat, le spectre ^?MA^-proton du mélange brut révèle l’existence de 65 % de produit de départ, 27 % de produit A^-alkylé et de 8% de produit 0-alkylé. Le pourcentage du dérivé O-aUcylé a été
déterminé grâce aux signaux des deux N-CH3 visibles dans le spectre du
mélange brut.
RMN-^H (CDClj): rram-2,3-dihydro-l-A^,iV-(2-méthylaminoéthyl),méthylamino-
l//-indén-2-ol 3xh base.
ô 2,29 (s; IH; NCH3); 2,41 (s; IH; NCH3); 2,65 à 2,85 (m; 5H + OH et NH);
3,16 (dd; IH; j= 7,8; 14,lHz; H-3a); 4,17 (d; IH; j= 6,2Hz; H-1 ); 4,52 (m; IH; H-2); 7,17 à 7,30 (m; 4H) ppm.
3. Préparation des chlorhydrates d’amines p-chlorées.
3.1. Mode opératoire type [74].
À une solution refroidie dans la glace de 0,02 moles d'aminoalcool base
dans 70 ml de CHCl^ anhydre, on ajoute goutte à goutte et sous agitation, 2,02 équivalents de SOCI2 (fraîchement distillé et dilué dans 3 ml de CH Cl3). Par la
suite, le milieu réactionnel est chauffé entre 76 et 80°C pendant une nuit. Après refroidissement, le solvant et le reste de chlomre de thionyle sont évaporés sous vide. Le résidu obtenu est solidifié par addition d'acétone anhydre et refroidissement dans un bain de glace, le solide est ensuite isolé par filtration.
3.2. Chlorhydrate du /raAi5'-l-chloro-2,3-dihydro-2-A^,A^-diméthylamino-
IH-indène 4tC.
En appliquant le mode opératoire général et en partant du rran5-2,3-dihydro-
l-A^,A^-diméthylamino-indén-2-ol 3jC, on obtient 80% d'un solide blanc. Le
produit est recristallisé dans un mélange chloroforme/éther : 70/30. Les cristaux ainsi obtenus fondent à 156-158°C.
RMN-Ih (CDCI3) (4tc):
Ô 2,91 (d; 3H; j= 4,8Hz; NCH3); 3,0 (d; 3H; j= 4,8Hz; NCH3); 3,48 (dd; IH; j= 8,6; 15,7Hz; H-3a); 3,61 (dd; IH; j= 7,8; 15,7Hz; H-3b); 4,07 (m; IH; H- 2); 5,99 (d; IH; j= 6,2Hz; H-1); 7,19 (m; IH; H-7); 7,30-7,40 (m; H-4, H-5, H-
6); 14,38 (bande large; NH) ppin.
RMN-l^C (CDCI3) :
5 32,5 C-3; 42,4 (NCH3); 43,1 (NCH3); 61,3 C-1; 75,4 C-2; 124,7 C-7; 125,5 C-4; 128,7 C-5; 130,2 C-6; 136,8 C-3a; 139,1 C-7a ppm.
3.3. Chlorhydrate du //‘fl/i5-l-chloro-2,3-dihydro-2-N,A^-diéthylainino-l.f/^- indène 4rd.
En partant du rran5-2,3-dihydro-l-MjV-diéthylamino-indén-2-ol 3xd, et en appliquant le mode opératoire général, on obtient 83% d'un solide qui est recristallisé dans l'acétone anhydre. Les cristaux ainsi obtenus fondent à 148-
149°C.
RMN-^H (CDCI3) : (4xdL
8,8; 15,6Hz; H-3a); 3,62 (m; IH; NCH2); 3,80 (dd; IH; j= 8,4; 15,5Hz; H-3b); 4,09 (m; IH; H-2); 6,12 (d; IH; j= 6,5Hz; H-1); 7,2 (m; IH); 7,32 (m; 2H); 7,40 (m; IH) ppm.
RMN-l^C (CDCI3) :
ô 8,5 (CH3); 9,0 (CH3); 35,0 C-3; 45,1 (NCH2); 45,3 C(NCH2); 61,9 C-1; 71,4 C-2; 124,8 C-7; 125,7 C-4; 128,8 C-5; 130,2 C-6; 137,1 C-3a, 139,6 C-7a ppm.
3.4. Chlorhydrates de tra/is-/c/s'-2-N,N-benzyl,méthyIamino-l-chloro-2,3- dihydro-l//-indènes 4xe et 4ce.
On dissout 7,29 g (2,51 10 “ moles) du mélange 70/30 d'aminoalcool base (3xe et 3’xc) dans 25 ml de CHCl^ anhydre. On refroidit le tout dans la glace, et on y ajoute, goutte à goutte, 3,8 ml (5,2 10"' moles) de SOCI2 (fraîchement
distillé) dilués dans 8 ml de CH ClQuand l'addition est terminée, la
température du milieu réactionnel est maintenue entre 74 et 80 °C pendant 20 heures. Après refroidissement, le chloroforme et le reste du chlorure de thionyle sont évaporés sous vide. Le résidu obtenu est solidifié par addition d'acétone anhydre, filtré et lavé à l'éther anhydre. On récupère ainsi 63% d'un solide blanc. Le spectre RMN-^xoion révèle l’existence de deux dérivés chlorés trans et
cis dans une proportion respectivement voisine de 60/40.
RMN-^H (CDCI3) :
L’isomère (4xe): Le chlorhydrate /ra«j-2-A/,A-henzyl,méthylamino-l-chloro- 2,3 -dihy dro-1 H-indène.
5 2,79 (d; 3H; J= 4,6Hz; NCH3); 3,56 (dd; IH; j= 8,4; 15,7Hz; H-3a); 3,87
3,5; 13,lHz; NCH2); 6,11 (d; IH; j= 5,7Hz; H-1); 7,23 à 1 Al (m; 7H); 7,68 (m; 2H); 10,49 (bande large; IH; NH) ppm.
L’isomère (4cc): Le chlorhydrate d5-2-A^,A^-benzyl,méthylamino-l-chloro-2,3- dihydro-1//-indène.
Ô 2,60 (d; 3H; j= 4,4Hz; NCH3); 3,42 (dd; IH; j= 8,4; 15,8Hz; H-3a); 3,77
(dd; IH; j= 7,7; 15,8Hz; H-3b); 4,15 (m; 2H; H-2 et NCH2); 4,90 (dd; IH; j =
2,7; 12,9Hz; NCH2); 6,41 (d; IH; 5,6Hz; H-1); 7,23 à 7,47 (m; 7H); 7,75
(m; 2H); 10,49 (bande large; IH; NH) ppm.
3.5. Chlorhydrates de /ra/i5'-/ci5'-2-A^,N-beiizyI,éthylamino-l-chloro-2,3- dihydro-l;fir-indènes 4jf et 4cf.
En partant du rra«5-l-A^,A^-benzyl,éthylamino-2,3-dihydro-l//-indén-2-ol 3jf et en appliquant le mode opératoire général, on solubilise 3,32 g (1,03 10'^ moles) dans 12 ml de CHCls anhydre. On y ajoute, en refroidissant à 0°C (bain de glace), 1,9 ml de SOCI2 dilué dans 4 ml de CHCls. Après une nuit de reflux à 78-80°C, le solvant est évaporé sous vide et le résidu résultant est solidifié par addition d’acétone anhydre. On obtient 3,26 g d'un solide grisâtre. Le spectre du
mélange brut révèle l’existence de deux isomères trans et cis dans une
proportion voisine de 50/50.
RMN-^H (CDCI3) :
L’isomère (4xf): Le chlorhydrate /ranj-2-A^,/V-ben2yl,éthylamino-l-chloro-2,3- dihydro-1 //-indène.
ô 1,47 (t; 3H; j= 7,lHz; CH3); 3,53 (m; IH, H-3a); 4,03 (m; 2H; NCH2); 4,08 et 4,56 (m; 2H; CH2C6H5); 4,15 (dd; IH; j~ 7,5; 14,5Hz; H-3b); 4,56 (m; IH; H-2); 6,25 (d; IH; j= 6,2 Hz; H-1); 7,26 à 7,46 (m;7H); 7,75 (d; 2H; j = 3,7Hz); 10,3 (bande large; IH; NH) ppm.
L’isomère Le chlorhydrate m-2-MA/^-benzyl,éthylamino-l-chloro-2,3-dihydro-1 //-indène.
ô 1,32 (t; 3H;j= 7,2Hz; CH3); -3,40 (dd; lH;j= 8,6; 15,3Hz; H-3a); 3,44 (m;
2H; NCH2); —3,53 (dd; IH; j= 7,5; 15,3Hz; H-3b); 4,08 et 4,97 (système AB;
2H; CH2C6H5); -4,97 (m; IH; H-2); 6,46 (d; IH; j= 6,4; H-1); 7,26 à 7,46 (m; 7H); 7,81 (d; 2H; j= 4,5Hz); 10,3 (bande large; IH; NH) ppm.
3.6. Chlorhydrates de tra/î5-/c/5-l-chloro-2,3-dihydro-2-N-méthylainino- 1/1^-indènes 4ra et 4ca.
En appliquant le mode opératoire général, on ajoute à 1 g (0,6 10 " moles)
d’aminoalcool S’^a base dans 9 ml de CHClj anhydre, goutte à goutte et en
agitant, 2,02 équivalents de SOCI2. Le résidu obtenu en fin de réaction est
solidifié par addition d'acétone anhydre (bain de glace). Le solide blanc est par la suite isolé par filtration. Le rendement global est de 68,5%. La RMN-proton
du produit brut montre l’existence de deux isomères trans et cis amine P-
chlorées dans une proportion voisine de 75/25. Le mélange est utilisé tel quel pour l’étape suivante.
RMN-’H (CDCls):
L’isomère (4ja): Le chlorhydrate tran5-l-chloro-2,3-dihydro-2-A/-méthylamino-
1//-indène.
ô 2,87 (s; 3H; NCH3); 3,41 (dd; IH; j= 8,1; 15,7Hz; H-3b); 3,57 (dd; IH; J = 8,2; 15,7Hz; H-3a); 3,96 (m; IH; H-2); 5,86 (d; IH; j= 6,5Hz; H-1); 7,18 à 7,45 (m; 4H) 10,31 ( bande large; 2H; NH2) ppm.
L’isomère (4^3): Le chlorhydrate râ-l-chloro-2,3-dihydro-2-A/-méthylamino-
1//-indène.
H-2); 5,62 (d; IH; j=5,4Hz; H-1); 7,18 à 7,45 (m; 4H) 10,31 ( bande large; 2H; NH2) ppm.
4. Préparation des diamines
4.1. 7’ra/îï-2,3-dihydro-2-A/,N-diméthyl-l-A^-inéthyl-l//-indène-l,2- diamine SyC
On met en solution dans 4 ml de méthanol 0,6 g (2,58 10’^ moles) de chlorhydrate trans-1 -chloro-2,3 -dihydro-2-A^,A^-diméthylamino-1 //-indène 4tC . On y ajoute un excès de méthylamine (10 ml) en solution aqueuse à 40%. Dès l'addition, on constate l’apparition d'une huile qui surnage. Le milieu réactionnel est maintenu pendant une heure sous agitation à tempéramre ambiante. Le méthanol et la méthylamine sont évaporés sous vide. Le résidu résultant est purifié par passage au chlorhydrate et lavage au chloroforme pour enlever la coloration brunâtre. La phase aqueuse est réalcalinisée par addition de
10 ml de NaOH à 30% puis extraite 3 fois avec 20 ml de chloroforme. Les
phases organiques réunies sont séchées sur MgS04 puis évaporées sous vide. On
obtient ainsi 98% d'une huile jaunâtre. Le traitement de la base, avec un équivalent de l’acide (-) di-o-p-toluoyl tartrique en milieu méthanolique qu’on porte à reflux pendant % d’heure, permet de libérer après refroidissement un solide. Le produit est recristallisé dans le méthanol et les cristaux ainsi obtenus fondent à 135-136°C, le pouvoir rotatoire [a]'°Q est de -60° (ca.5 mg.mf', EtOH).
RMN-H (CDCI3) (5tc) base:
Ô 1,64 (bande large; IH; NH); 2,31 (s; 6H; 2XNCH3); 2,52 (s; 3H; NCH3); 2,85 (dd; IH; j = 6,6; 16,lHz; H-3b); 3,01 (dd; IH; j=7,6; 16,lHz; H-3a); 3,25 (m; IH; H-2); 4,14 (d; IH; j=5,8Hz; H-1); 7,19 (m; 3H; H-4, H-5, H-6); 7,31 (m; IH; H-7) ppm.
RMN-'C (CDCI3) :
5 31,0 C-3; 33,3 (NCH3); 42,2 2x(NCH3); 66,3 C-1; 70,9 C-2; 124,3 C-7; 124,9 C-4; 126,6 C-5; 127,7 C-6; 141,4C-3a; 143,6 C-7a ppm.
4.2. 7>a/w-2,3-dihydro-2-N,A^-diméthyl]-l-N-éthyl-l//-indène-l,2-diaiiiine
5tc’.
Même mode opératoire que pour le dérivé précédent. En partant de 0,6 g du
chlorhydrate de l’amine p-chlorée 4jC solubilisé dans 4 ml de méthanol, on
ajoute un excès d’une solution aqueuse à 70% d'éthylamine (10ml). Après une heure d’agitation à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide. Après traitement comme précédement, on obtient 78% d'une huile jaunâtre.
RMN-lH (CDCI3) (5tc’):
ô 1,14 (t; 3H; j=7,lHz; CH3); 1,55 (bande large; IH; NH); 2,31 (s; 6H;
2XNCH3); 2,81 (m; 2H; CH2); 2,87 (dd; IH; j=7,0; 16,0Hz; H-3b); 3,00 (dd; IH; j=7,6; 16,0Hz; H-3a); 3,23 (m; H; H-2); 4,19 (d; IH; H-1; j=5,8Hz); 7,19 (m; 3H; H-4, H-5, H-6); 7,31 (m; IH; H-7) ppm. RMN-'^C (CDCI3) : ô 16,3 (CH3) 31,3 C-3; 41,8 (NCH2); 42,6 (NCH3); 65,5 C-1; 72,2 C-2; 124,6 C-7; 125,3 C-4; 127,1 C-5; 128,1 C-6; 141,5 C-3a; 144,6 C-7a ppm. 4.3. rra/is-2-N,N-diéthyl-,3-dihydro-l-A^-méthyl-l^-indène-l,2-diamine 5xd.
Même mode opératoire que pour le dérivé précédent. A 0,6 g de chlorhydrate trans-1 -chloro-2,3-dihydro-2-A,A-diéthylamino- l//-indène 4jd
dissous dans 4 ml de méthanol, on ajoute 10 ml de méthylamine en solution aqueuse à 40%. Après une heure d’agitation, le solvant est évaporé sous vide et la solution résiduelle est extraite au CHCls', on obtient 97% d'une huile jaune.
RMN-^H (CDCls) (Syd):
ô 1,08 (t; 6H; j=7,l; 2XCH3); 1,72 (bande large; IH; NH); 2,51 et 2,65 (système AB; 4H; j=6,8 et 7,2; 13,9Hz; 2xNCH2); 2,54 (s; 3H; NCH3); 2,89 (dd; IH; j=7,5; 16,lHz; H-3b); 2,97 (dd; IH; j= 7,8; 16,lHz; H-3a); 3,54 (m; IH; H-2);
4,12 (d; IH; j= 6,7Hz; H-1); 7,19 (m; 3H; H-4, H-5, H-6); 7,31 (m; IH; H-7)
ppm.
RMN-l^C (CDCI3) :
ô 13,9 2x(CH3); 30,7 C-3; 33,3 (NCH3); 44,3 2x(NCH2); 66,4 C-1; 67,2 C-2; 124,3 C-1; 124,9 C-4; 126,6 C-5; 127,5 C-6 ppm.
4.4. rra/i5-2-A/,N-diéthyl-2,3-dihydro-l-N-éthyl-l^-indène-l,2-diamine
5jd\
Même mode opératoire que pour les dérivés précédents. A 0,6 g de chlorhydrate tran5-l-chloro-2,3-dihydro-2-A,jV-diéthylamino-l//-indène 4jd mis en solution dans 4 ml de méthanol, on ajoute un excès d’une préparation aqueuse de A^-éthylamine à 70%. On obtient 94% d'une huile jaune foncée.
RMN-^H (CDCI3) (Sjd’);
Ô 1,08 (t; 6H; j= 7,lHz; 2XCH3); 1,16 (t; 3H; j= 7,lHz; CH3); 1,66 (bande large; IH; NH); 2,49 et 2,65 (système AB; 4H; j= 6,7 et 7,3; 13,7Hz;
NCH2); 2,97 (dd; IH; j= 7,8; 15,9Hz; H-3a); 3,51 (m; IH; H-2); 4,16 (d; IH;
j= 6,7Hz; H-1); 7,17 (m; 3H; H-4, H-5, H-6); 7,30 (m; IH; H-7) ppm.
4.5. rra/iy-2-N,N-benzyl,méthyl-2,3-dihydro-l-yV-inéthyl-l//-indène-l,2- diamine Sje.
Même mode opératoire que pour le dérivé précédent. A 0,6 g du mélange 60/40 des chlorhydrates d’amines P-chlorées d-j-e et solubilisé dans 4 ml de méthanol, on ajoute 10 ml de méthyle amine en solution aqueuse à 40%. La solution est maintenue, sous agitation, une heure à température ambiante. Après
évaporation de la méthylamine, on ajoute 5 ml de NaOH à 30%, puis on extrait
au chloroforme. La phase organique est séchée et évaporée sous vide. On obtient 70% d'une huile jaune.
RMN-Ih (CDClj) (Stc):
5 1,75 (bande large; IH; NH); 2,24 (s; 3H; NCH3); 2,50 (s; 3H; NCH3); 2,94 (dd; IH; j= 7,2; 15,8Hz; H-3b); 3,04 (dd; IH; j= 7,5; 15,8Hz; H-3a); 3,46 (m;
IH; H-2); 3,57 et 3,67 (système AB; 2H; j= 13,3Hz; NCH2); 4,24 (d; IH; j =
6,3Hz; H-1); 7,18 à 7,38 (m; 9H) ppm.
4.6. 7’ra«s-2-A/,A/-benzyl,méthyl-2,3-dihydro-l-A/-éthyl-l//-indène-l,2- diamine Sye’.
Même mode opératoire que pour le dérivé précédent. A 0,4 g du mélange 60/40 des chlorhydrates d’amines P-chlorées 4je et 4^6, on ajoute 10 ml d’éthylamine en solution aqueuse à 70%. Après traitement comme précédemment, on obtient 70% d'une huile brune.
RMN-iH (CDCl3) (5je’) base:
ô 1,15 (t; 3H; j= 7,lHz; CH3); 1,59 (bande large; IH; NH); 2,24 (s; 3H;
NCH3); 2,79 (m; 2H; NCH2); 2,94 (dd; IH; j= 7,3; 16,5Hz; H-3b); 2,98 (dd;
IH; j= 7,4; 16,5Hz; H-3a); 3,46 (m; IH; H-2); 3,56 et 3 66 (système AB; 2H;
j= 13,4Hz; NCH2C6H5); 4,28 (d; IH; 6,3Hz; H-1); 7,18 à 7,37 (m; 9 H)
ppm.
4.7. Tra/îs-l-A^,7V-benzyl,éthyl-2,3-dihydro-l-N-méthyI-l/f-indène-l,2- diamine Sjf.
Même mode opératoire que pour le dérivé précédent. A 1 g du mélange 50/50 des chlorhydrates d’amines P-chlorées 4tF et 4^f, on ajoute 10 ml d’une