4 Estudo químico
6. Estudo de modelagem molecular
6.1. Metodologia
A estrutura e a otimização dos ATZDs, compostos LPSF/TA-01, LPSF/TA-02, LPSF/TA-03, LPSF/TA-04, LPSF/TA-05, LPSF/TA-06, LPSF/GQ-97, LPSF/GQ-100 e LPSF/GQ-58 foram obtidas utilizando o método AM1 (DEWAR et al., 1985), do programa BioMedCache [BioMedCAChe version 6.1, Copyright ©2000-2003 Fujitsu Limited, Copyright©1989-2000, Oxford Molecular Ltd., http:///www.CACheSoftware.com], usando os valores de default para critério de convergência. Os resultados obtidos neste cálculo estão de acordo com os estudos realizados anteriormente por Leite e colaboradores (2007) e confirmam o isômero configuracional Z como sendo o mais estável.
A atividade antiinflamatória desses compostos foi analisada através de estudo “docking” usando como alvo o complexo enzimático Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma complexado com a Rosiglitazone (-5-[[4-[2-(metil-piridin-2-il- amino)etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona) (PPARγ/BRL-49653). As simulações computacionais foram realizadas para explorar o modo ligante desta nova classe de compostos antiinflamatórios. O programa usado para esses cálculos foi o FlexX, um programa de “docking” que considera a flexibilidade do ligante. (RAREY et al., 1996).
A PPARγ está disponibilizada no banco de dados do RCSB Protein Data Bank (http://www.rcsb.org/pdb) (2PRG código – PDB). A conformação e a orientação espacial do ligante BRL-49653 do complexo cristalográfico inibidor-enzima foi usada como modelo para a avaliação dos derivados 3,5-tiazolidinadionas disubstituídos no sítio ativo da enzima. O sítio ativo foi definido como sendo os átomos a uma distância de raio de 6,5Å do ligante co-cristalizado. O modelo de interação proposto para os ligantes no sítio ativo da 2PRG foi determinado como sendo a conformação de maior estabilidade (melhor docking) dentre as 30 conformações geradas no modelo ligante de acordo com a função score do program FlexX, ou seja, a estrutura que apresenta a energia de ligação mais favorável (energia de binding). As geometrias dos derivados heterocíclicos foram, subseqüentemente, otimizadas usando o campo de força Tripos com cargas Gasteiger-Hückel (Sybyl version 7.2, Tripos Associates Inc., St. Louis, Missouri, USA).
6.2. Resultados e discussão
A fim de validar o protocolo de “docking”, o ligante conformacional BRL-49653 (Rosiglitazona) foi retirado da estrutura cristalográfica do complexo PPARγ/ligante e em seguida realizado o “docking” no sítio ativo. A análise estrutural do complexo BRL- 49653/PPARγ indicou que o inibidor seletivo interagiu com os aminoácidos GLN286, HIS449, TYR473, HIS323, SER289 e SER342 e as respectivas distâncias das ligações de hidrogênio entre os aminoácidos citados e o ligante (Figura 39).
Os compostos LPSF/GQ-58 e LPSF/TA-02 apresentaram a menor energia de ligação – total score (-23.45kJ/mol e -22.83kJ/mol), respectivamente, ou seja, conformação
estrutural com a menor energia de docking (Figura 40 e Figura 41). O modo de ligação do composto LPSF/GQ-58 e LPSF/TA-02 com o sítio ativo da PPARγ ocorre através de ligações de hidrogênio entre o átomo de oxigênio do anel heterocíclico com o aminoácido Arg288, e entre o substituinte 4-SO2CH3 do grupamento benzilidênico com os aminoácidos
His323, Tyr473, Tyr327 e Ser289. A figura 40 mostra o sítio ativo com os compostos Rosiglitazona e LPSF/GQ-58 e a figura 41 o sítio ativo com os compostos Rosiglitazona e LPSF/TA-02, bem como as distâncias das ligações de hidrogênio formadas entre os aminoácidos do sítio ativo e os ligantes.
O modo de ligação do composto LPSF/TA-01 (Figura 42) ocorre através dos aminoácidos Arg288, Glu343 e Ser342, apresentando o mais alto valor de docking (total score -9,90 kJ/mol), talvez por não formar ligação de hidrogênio com os demais aminoácidos da Rosiglitazona e estar ancorado próximo ao local da Rosiglitazona (figura 33), enquanto que os compostos LPSF/GQ-58 e LPSF/TA-02 aportam no mesmo local do ligante co-cristalizado (Rosiglitazona). As distâncias das ligações de hidrogênio formadas entre os aminoácidos do sítio ativo e os ligantes estão mostradas também nesta figura.
Na tabela 3 estão expressos os resultados de “docking” para os ATZDs estudados, conforme modelo de interação proposto para os ligantes no sítio ativo da PPARγ, de acordo com a função “score” do programa FlexX. No gráfico 6 estão relacionados os resultados do docking e a % de inibição, onde foi observado que os compostos LPSF/GQ-58 e LPSF/TA- 02 são o mais estáveis da série, apresentando melhores resultado de docking e maior potencial de inibição antiinflamatória.
Gráfico 6 -Resultados dos cálculos do Docking e a % de Inibição
Na tabela 3 estão listados os resultados de “docking” dos ligantes das séries LPSF/TA, LPSF/GQ e BRL49653 (PPARγ), e o calor de formação dos isômeros configuracionais Z e E.
Tabela 3 – Resultados de “docking” dos ligantes das séries LPSF/TA, LPSF/GQ e BRL49653 e calor de formação dos isômeros configuracionais Z e E
Docking Configuração Código PPARg Z E LPSF/TA-01 -9.99 -24,745 -18,888 LPSF/TA-02 -22.83 -52,941 -49,039 LPSF/TA-03 -19.72 34,534 36,793 LPSF/TA-04 -16.70 -22,947 -16,084 LPSF/TA-05 -18.54 39,333 43,576 LPSF/TA-06 -18.82 -31,545 -27,078 LPSF/GQ-97 -15.23 -40,82 -35,288 LPSF/GQ-100 -13.98 -44,052 -39,694 LPSF/GQ-58 -23.45 -37,23 -33,46 Rosi -34.03
A análise do modo de ligação no sítio ativo da PPARγ dos compostos em estudo, em relação à Rosiglitazona, mostra que estes ligantes estão ancorados na mesma região do sítio ativo. Este fato pode indicar uma ação antiinflamatória via PPARγ para estes ATZDs da série LPSF/TA e LPSF/GQ em estudo.
7. Conclusões
Foram sintetizadose nove novos derivados ATZDs das das séries 5-benzilideno-3- (3-cloro-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/TA) e 5-benzilideno-3-(2-cloro-6-flúor- benzil)-tiazolidina-2,4-diona e 5-benzilideno-3-(2-bromo-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ). Todos compostos sintetizados tiveram as suas estruturas químicas comprovadas através de espectroscopia de infravermelho, ressonância magnética nuclear de hidrogênio e espectrometria de massas.
Tais derivados foram testados quanto a sua atividade antiinflamatória no modelo de inflamação do bolsão de ar (air pouch) induzido por carragenina em camundongos. Os
derivados tiazolidínicos testados demonstraram uma atividade antiinflamatória, nas doses de 3mg/kg, 0,3mg/kg e 0,03mg/kg, apresentando resultados de inibição da migração de leucócitos polimorfo nucleares (LPMN), variando entre 30,6% e 73,4%, sendo estes comparados com o piroxicam (61%), antiinflamatório de escolha no mercado, e a rosiglitazona (72%), derivado tiazolidínico. Dentre estes derivados, os que mais se destacaram foram o LPSF/TA-02 e o LPSF/GQ-58, que apresentaram resultados promissores tanto na atividade antiinflamatória in vivo, quanto os de dock.
Algumas características estruturais dos compostos sintetizados contribuíram muito para o planejamento de novas moléculas candidatas a fármacos antiinflamatórios, sendo observado o potencial do átomo de bromo e do substituinte metilsulfonil quanto à atividade proposta. Deste modo, estes substituintes conduziram à potencialização da inibição da migração de leucócitos polimorfonucleares para o local da inflamação.
Os resultados obtidos com os representantes das séries LPSF/TA e LPSF/GQ no modelo de inflamação do bolsão de ar induzido por carragenina são importantes e comprovam o potencial dos derivados tiazolidínicos como candidatos a agentes antiinflamatórios.
Adicionalmente, os resultados obtidos nos estudos de modelagem molecular com os representantes das séries LPSF/TA e LPSF/GQ sugerem um provável
mecanismo antiinflamatório, atuando como agonistas dos PPARs, em especial o PPARγ, que foi objeto deste estudo.
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