Estudo de Estabilidade Previsional

5.5.1. Sorção de Umidade (DVS)

O objetivo deste estudo foi verificar o efeito da composição das dispersões sólidas (DSSOL) quanto à sorção de umidade determinando-se as isotermas de equilíbrio à 25°C. As

isotermas obtidas por DVS são representadas graficamente na Fig. 46 (ciclos de sorção- dessorção).

As isotermas de dessorção confirmam a reversibilidade da captação da água de todas as dispersões sólidas. A histerese (separação) entre as isotermas de adsorção e dessorção provavelmente deve-se a um processo de dessorção limitado pela difusão no seio das estruturas amorfas.

A isoterma de sorção da água do polímero Soluplus® atomizado confirma o caráter higroscópico com um ganho de massa de 30,3% a 95% de UR, enquanto o EFV amorfo apresenta caráter hidrofóbico com ganho de massa de apenas 0,1%. Todas as três formulações

avaliadas (DSSOL1, DSSOL2 e DSSOL3) apresentaram comportamento esperado, ou seja, a

quantidade de água adsorvida diminuiu com o aumento da proporção do fármaco hidrofóbico presente no sistema binário (DSSOL3<DSSOL2<DSSOL1).

Figura 46 - Isotermas de sorção e dessorção de água (DVS) para o polímero Soluplus, para as dispersões sólidas DSSOL1, DSSOL2 e DSSOL3 e para o fármaco EFV.

Fonte: Autoria própria.

Para comparar amostras com diferentes proporções de fármaco, o teor de água adsorvido pelas dispersões sólidas foi corrigido em relação à proporção do fármaco presente em cada DSSOL e o Soluplus foi considerado como uma matriz isolada. Os resultados são

representados na Fig. 47, mostrando que o EFV inibe a captação da água pela matriz polimérica, resultando em uma diminuição linear na higroscopicidade do polímero com o aumento da proporção do EFV nas dispersões sólidas.

Assumindo a condição de não interação entre os componentes da mistura binária, a umidade destes sistemas pode ser calculada pela aditividade dos componentes individuais. Os valores do ganho da umidade teoricamente calculados para o Soluplus são dados na Fig. 47, em função da composição do sistema binário. O desvio observado para os três sistemas produzidos pode ser devido a interações fármaco-polímero, o que explicaria o maior desvio observado para DSSOL3 (maior concentração de EFV). Essas interações podem influenciar o

moléculas de água durante a sorção, como já observado em outras dispersões sólidas produzidas com Soluplus® (PUNČOCHOVÁ et al., 2014).

Figura 47 - Sorção de água (25°C) nos sistemas DSSOLem função do teor de EFV presente. A

linha sólida representa o ganho em umidade estimado teoricamente em função da composição das dispersões sólidas.

Fonte: Autoria própria.

5.5.2 Estabilidade em condições aceleradas

O estudo de estabilidade em condições aceleradas (40°C/75% UR) foi realizado nas amostras de maior proporção de fármaco (DSSOL3), tendo em vista que concentrações mais

elevadas de fármaco dispersos nas matrizes poliméricas tendem a aumentar a possibilidade de recristalização das amostras. Como já dito anteriormente, maiores concentrações de polímero reduzem a distância entre as moléculas dispersas na matriz polimérica, podendo ocasionar a formação de domínios do fármaco que induzem o processo de nucleação e, consequentemente, a recristalização do fármaco amorfo.

A amostra DSSOL3 submetida à análise por DVS foi em seguida analisada por DSC.

Esta análise mostrou uma redução na Tg da amostra (Tabela 13), que pode ser atribuída a ação plastificante da água (WYTTENBACH et al., 2013).

Figura 48 - Avaliação da distribuição do fármaco na estrutura polimérica por microscopia RAMAN, após análise DVS.

Fonte: Autoria própria.

Adicionalmente, a mesma amostra DSSOL3 foi também avaliada através de

mapeamento de seus componentes por espectroscopia RAMAN. Para esta análise, inicialmente os espectros do polímero e do fármaco isolados foram obtidos. Em seguida o espectro em superfície (10*10μm) e em profundidade (12*10μm) foi avaliado, de forma que possibilitasse a determinação da distribuição do fármaco e do polímero na amostra.

A análise possibilitou a obtenção do espectro apresentado na Fig. 48, que sugere a presença do EFV e do Soluplus homogeneamente misturados nas partículas a partir da identificação dos picos característicos na região de 2250 cm-1 e 2931 cm-1, para o fármaco e para o polímero, respectivamente.

Tabela 13 - Avaliação da estabilidade das amostras de dispersão sólida DSSOL1 e DSSOL3 pela

análise da temperatura de transição vítrea (Tg) obtida por mDSC sob diferentes condições de armazenamento.

Amostra EFV: Soluplus®

(p/p) Estabilidade em condições aceleradas DSC (1° ciclo de aquecimento) Tg°C (Tonset) ∆Cp J/g °C DSSOL3 1 :1,25 t0 (inicial) _{58,1 0,28}

Após sorção de água por DVS (40°C/75% UR)

54,7 0,18

Estabilidade a temperatura ambiente (~22°C, 23% UR, 12 meses)

DSSOL3 1 :1,25 t0 (inicial) 58,1 0,28 ~22°C, 23% UR, 12 meses 63,4 0,25 DSSOL1 1 :10 t0 (inicial) 62,3 0,22 ~22°C, 23% UR, 12 meses _{69,9 0,26}

Fonte: Autoria própria.

5.5.3. Estabilidade a Temperatura Ambiente

Para verificação da evolução da estabilidade física das dispersões sólidas após 12 meses de armazenamento, amostras das dispersões sólidas DSSOL1 e DSSOL3 foram

caracterizadas por DSC e DRX. Para ambas as amostras, os espectros DRX (Fig. 49) mostraram-se similares aos obtidos para as formulações recém-preparadas, e nenhum indício de cristalização foi observado após o período de armazenamento sob as condições utilizadas (dessecador a ~22°C e 23% UR).

A análise por mDSC confirmou a existência de uma única Tg (Tabela 13), o que sugere que o EFV presente nestas duas amostras manteve-se amorfo. No entanto, um aumento na Tg foi verificado após o período de armazenamento (Tabela 13), provavelmente devido a uma perda de água da amostra armazenada no dessecador contendo sílica (não quantificada).

A estabilidade física observada nas amostras pode ser atribuída a interações fármaco- polímero, confirmadas por FT-IR. O Soluplus envolve as moléculas do fármaco, formando

pontes de H+ que reduzem a mobilidade molecular do EFV e retarda a sua recristalização, como observado para outras moléculas com as quais o polímero apresentou interação (FULE et al., 2014). Além disso, a temperatura ambiente durante o armazenamento foi inferior a Tg das DSSOL, o que favorece a estabilidade dos sistemas amorfos (HUANG; DAI, 2014), pois

em temperaturas abaixo da Tg a mobilidade dos componentes é limitada, o que limita também a possibilidade de formação de domínios concentrados das moléculas do fármaco, que por sua vez acelerariam o processo de recristalização.

Figura 49 - Difratogramas obtido para as amostras de cristais de EFV (original), DSSOL1 e

DSSOL3 após cerca de 1 ano armazenadas em temperatura ambiente protegidos da umidade

(~22°C e 23%UR).

Capítulo 4

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