Estudos de dissolução

As formas farmacêuticas sólidas administradas por via oral são amplamente prescritas na prática médica devido às vantagens na sua utilização, como praticidade, economia, segurança, melhor estabilidade

do fármaco e exatidão da dose administrada. Estes aspectos promovem a boa aceitação e adesão do paciente ao tratamento, contribuindo para sua continuidade e, consequentemente, para eficácia terapêutica (GILMAN, 1991; STORPIRTIS et al., 1999).

A absorção de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas administradas por via oral depende, no entanto, da sua liberação, da dissolução ou solubilização do fármaco em condições fisiológicas e de sua permeabilidade através das membranas do trato gastrintestinal. Desta forma, a dissolução in vitro é recomendada avaliar a qualidade lote-a-lote e as etapas de produção e desenvolvimento de novas formulações (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988; FDA, 1997; BRASIL, 2002; USP 30, 2007).

O teste de dissolução deve ser um método discriminativo capaz de detectar mudanças na formulação, no processo de fabricação e nas características físico-químicas do fármaco (polimorfismo, estado de hidratação, tamanho de partícula), uma vez que estas alterações podem afetar a solubilidade e o desempenho in vivo do produto (PHARMACOPEIAL FORUM, 2004).

O método de dissolução avalia a quantidade de fármaco dissolvido em um determinado volume de meio, mantido à temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, após um determinado período de tempo, utilizando-se equipamento com dispositivo para promover a agitação do meio, a uma dada velocidade de agitação (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988; USP 30, 2007).

Para se ter conhecimento de como está acontecendo o processo de dissolução dos fármacos analisados realiza-se a avaliação do perfil de dissolução. Neste procedimento determina-se quantitativamente o fármaco dissolvido em intervalos de tempos diferentes. O perfil de dissolução fornece, assim, informações sobre a velocidade de dissolução, a porcentagem máxima dissolvida e, ainda, em que ponto mudanças significativas podem estar ocorrendo (FERRAZ, CONSIGLIERI & STORPIRTIS, 1998).

Muitos fármacos não possuem monografia oficial e ainda são escassos na literatura estudos de desenvolvimento de métodos para dissolução. No entanto, a avaliação do perfil de dissolução, em três diferentes meios, na faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8) é recomendada como suporte no desenvolvimento e otimização do método de dissolução (FDA, 1997; MANADAS, PINA & VEIGA, 2002).

São inúmeros os desafios encontrados no desenvolvimento e validação de métodos de dissolução devido à variabilidade intrínseca do método e aos diferentes fatores que podem afetar o processo de

dissolução (QURESHI & MCGILVEKAY, 1999; MARQUES & BROWN, 2002). Entre os principais desafios, destaca-se a seleção do aparato a ser utilizado (pás ou cestas) e das condições que permitam a seleção de um meio discriminativo (meio de dissolução e velocidade de rotação). Para realizar a escolha do meio de dissolução, algumas características devem ser determinadas como pKa, solubilidade e estabilidade do fármaco em função do pH, condições sink e faixa de concentração do fármaco. Além disso, a influência do método de filtração, função da relação pH/tensoativo e a estabilidade do fármaco no meio devem, igualmente, ser avaliadas (FDA, 1997; MARQUES & BROWN, 2002; FORTUNATO, 2005).

A seleção do meio de dissolução é determinada considerando-se a solubilidade e a faixa de dosagem do fármaco de maneira a assegurar que as condições sink sejam atendidas. A condição sink pode ser definida como uma quantidade de solvente não inferior a 3 vezes o volume de meio necessário para obter a solução saturada do fármaco. Esta condição deve ser mantida para evitar que a velocidade de dissolução seja influenciada, artificialmente, pela aproximação da saturação durante a realização do teste (MARQUES & BROWN, 2002; PHARMACOPOEIAL FORUM, 2004).

Os meios de dissolução típicos são o HCl (0,001 a 0,1 N), soluções tampões (fosfato e acetato) com pH entre 1,2 a 6,8, soluções de polissorbatos 20, 40, 60 e 80, soluções de lauril sulfato de sódio e água. A água purificada pode ser utilizada como meio de dissolução, porém, não é o meio ideal, uma vez que a qualidade da água pode variar dependendo da fonte, e o pH pode variar em função do dia e também durante o teste (MARQUES & BROWN, 2002; USP 30, 2007).

A escolha do aparato deve ser baseada no tipo de forma farmacêutica em análise e sua capacidade de manter as condições sink (ABDOU, 1989). O aparato cesta é geralmente utilizado para cápsulas e comprimidos com velocidade de agitação de 50 a 100 rpm, enquanto o aparato pá é frequentemente utilizado para cápsulas e comprimidos com agitação de 50 ou 75 rpm. Para suspensões geralmente utiliza-se aparato pá com velocidades de agitação entre 25 e 50 rpm (USP 30, 2007).

O método analítico escolhido para realizar a quantificação do fármaco em solução deve ser suficientemente sensível para determinar com exatidão e precisão a quantidade de substância ativa na amostra. Métodos por espectrofotometria no ultravioleta e cromatografia líquida são os mais utilizados devido à rapidez no tempo de análise, versatilidade e facilidade de automação, respectivamente (SKOUG et al., 1997; FORTUNATO, 2005).

Para validar métodos analíticos que são utilizados para determinação de características de desempenho, como no caso de testes de dissolução, deve-se avaliar no mínimo a especificidade, linearidade, precisão e exatidão (ICH, 1996; BRASIL, 2003; USP 30, 2007).

A especificidade pode ser demonstrada através da ausência de interferência do placebo ou amostra simulada de excipientes. A linearidade pode ser estabelecida pela preparação de cinco soluções do padrão com concentrações entre ± 20% da concentração mais baixa e ± 20% da concentração mais alta. Para o cálculo da linearidade, geralmente utiliza-se a regressão pelo método dos mínimos quadrados e o valor do coeficiente de correlação deve ser maior que 0,98. A precisão pode ser verificada avaliando amostras no mesmo dia e em dias diferentes, e geralmente é expressa pelo coeficiente de variação. A exatidão é determinada pelo teste de recuperação do padrão adicionado à amostra simulada de excipientes ou placebo dos produtos, e deve estar entre 95 a 105% das quantidades adicionadas (PHARMACOPOEIAL FORUM, 2004).

Na literatura não foram encontrados relatos sobre métodos de dissolução de BCZ em formas farmacêuticas, o que justifica um dos objetivos do presente trabalho.

CAPÍTULO 2: Caracterização das matérias-primas utilizadas como