Para esta revisão foram considerados apenas ensaios clínicos aleatorizados que comparassem o efeito de canabinóides versus placebo ou tratamento padrão. Foram incluídos apenas ensaios com a duração de pelo menos 2 semanas após início do tratamento (Tabela 1).
As principais medidas de avaliação da intensidade da dor nos ensaios foram uma escala denominada em inglês “Numeric Rating Scale” (NRS) que consiste numa avaliação que os pacientes fazem sobre a intensidade da sua dor numa escala de 0 a 10, em que o 0 representa “nenhuma dor” e o 10 representa “a pior dor imaginável”, e uma escala denominada em inglês “Visual Analogue Scale” (VAS) que consiste numa linha de 10 centímetros em que numa extremidade tem a indicação de “nenhuma dor” e na outra extremidade tem a indicação de “a pior dor imaginável” e a magnitude da intensidade da dor é indicada marcando a linha e posteriormente quantificando a marcação numa escala de 0 a 100 milímetros.
A grande maioria dos ensaios clínicos que avaliaram os efeitos dos canabinóides (naturais e sintéticos) na dor neuropática apenas surgiram nas últimas 2 décadas, sendo uma área de estudos em claro crescimento (Blanton et al., 2019).
Refira-se a título de exemplo, que 7 ensaios clínicos foram realizados com o Sativex®, um medicamento que está autorizado em Portugal para o tratamento da rigidez muscular associada à esclerose múltipla e que se encontra em solução para pulverização bucal. É constituído por 27 mg/ml de THC e 25 mg/ml de CBD (Infarmed.int, 2018). Três ensaios clínicos encontraram no Sativex® eficácia na redução da dor neuropática, associada à esclerose múltipla (Rog et al., 2005) e de origem periférica (Berman et al., 2004; Nurmikko et al., 2007). Por outro lado, outros 3 ensaios que avaliaram o Sativex®, não observaram uma redução significativa da dor neuropática induzida por quimioterapia (Lynch, et al., 2014) e associada à esclerose múltipla (Langford et al., 2012; Wade et al., 2004). Foi ainda realizado em 2014 um ensaio clínico que avaliou a eficácia do Sativex® na dor neuropática de origem periférica. Observaram-se resultados significativos na melhoria de pelo menos 30% da dor (indicador de eficácia clínica), mas não obteve
ensaios que falharam, comparativamente aos outros ensaios, sendo necessário perceber melhor qual o papel do Sativex® na dor neuropática.
Em relação à nabilona, um canabinóide sintético (agonista parcial do recetor CB1 e CB2),
foram realizados 3 ensaios clínicos. Um dos ensaios, que comparou a nabilona com a diidrocodeína no tratamento da dor neuropática de origem mista, concluiu que a diidrocodeína era superior à nabilona e apresentava menos efeitos adversos (Frank et al., 2008). Um outro ensaio, que avaliou a eficácia da nabilona como coadjuvante da gabapentina no tratamento da dor neuropática associada à esclerose múltipla, observou uma redução estatisticamente significativa da dor neuropática no grupo da nabilona e gabapentina face ao grupo da gabapentina e placebo (Turcotte et al., 2014). Por fim, um ensaio que avaliou a eficácia da nabilona na dor neuropática periférica diabética, encontrou diferenças significativas na redução da dor neuropática face ao placebo no final do ensaio (Toth et al., 2012).
Quanto ao ∆9-THC (também referido como dronabinol) foram realizados 3 ensaios clínicos. Dois ensaios avaliaram a eficácia do ∆9-THC em pacientes com dor neuropática associada à esclerose múltipla e ambos observaram uma redução estatisticamente significa da dor neuropática no grupo de intervenção face ao grupo placebo (Svendsen et al., 2004; van Amerongen et al., 2018). Contudo, houve um ensaio que avaliou o ∆9- THC também na dor neuropática associada à esclerose múltipla, que não obteve resultados positivos. Os autores observaram que embora tenha sido clinicamente relevante a diminuição da dor, não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de intervenção e placebo no que diz respeito à redução da dor neuropática (Schimrigk et al., 2017). É importante referir que o número de participantes avaliados no ensaio que não obteve sucesso foi bastante superior ao número de participantes dos ensaios que obtiveram resultados positivos.
Nesta revisão que incluiu 13 ensaios clínicos, 7 demonstraram um efeito positivo na redução da dor neuropática com recurso a diferentes canabinóides naturais e sintéticos, contudo, parece que os canabinóides apenas podem reduzir a intensidade da dor neuropática num grau modesto. Houve também melhorias em outras variáveis, como por exemplo o sono, contudo não é o objetivo desta revisão avaliá-las.
Os resultados contraditórios nos ensaios podem dever-se a diversos fatores, tal como o facto da maioria dos ensaios ter poucos participantes, heterogeneidade entre os participantes e os tipos de dor neuropática, duração reduzida dos ensaios, pelo que é de grande importância o rigor na metodologia dos próximos ensaios clínicos a ser efetuados neste âmbito. É necessário realizar mais ensaios de maior escala e duração para aferir a segurança (incluindo o potencial de abuso) e a eficácia dos canabinóides no tratamento da dor neuropática a longo prazo e num número maior de pacientes.
No geral não houve efeitos adversos graves e estes foram bem tolerados e descritos como transitórios. Os efeitos adversos mais comuns foram a sonolência, tonturas, boca seca, náusea e fadiga.
Os ensaios clínicos, ainda que com resultados irregulares, demonstram potencial para continuar o estudo da modulação farmacológica do sistema endocanabinóide para o tratamento da dor neuropática.
Conclusão
Com base na literatura atualmente disponível, pode-se constatar que têm sido reconhecidos potenciais terapêuticos da Cannabis desde há vários séculos nas mais diversas patologias. Também o aumento exponencial das publicações sobre este tema revela o crescente interesse nesta nova abordagem de tratamento, contudo, com alguns entraves como por exemplo o preconceito no estudo devido à dificuldade de diferenciação por vezes do uso recreativo versus o uso terapêutico.
O isolamento dos constituintes ativos da planta, como o THC e o CBD, impulsionou o estudo de como estas substâncias poderiam atuar na fisiologia e fisiopatologia humana, o que levou a anos mais tarde se identificar os recetores endógenos para os canabinóides (CB1 e CB2) e os seus ligandos endógenos, denominados então de endocanabinóides. Foi
também possível identificar outros novos recetores para os canabinóides como o GPR55, GPR18, TRPV1, TRPV4, PPAR, GRP3, GPR6 e GPR12, o que demonstra que há ainda
variadíssimos alvos para estudar. A localização e expressão fisiológica e em situações patológicas dos recetores têm vindo a ser uma área importante de estudo. Tem sido também estudado, cada vez com mais detalhe, o metabolismo destes endocanabinóides, ou seja, as suas vias enzimáticas de síntese, inativação e transporte, e as suas vias de sinalização, principalmente a via de sinalização retrógrada que permitiu o melhor entendimento deste sistema.
Os ensaios pré-clínicos demonstram amplamente o potencial interesse do sistema endocanabinóide no tratamento da dor neuropática, realçando que os recetores como o CB1, CB2, e as enzimas FAAH e MAGL, entre outros, têm sido identificados como
possíveis novos alvos para desenvolver fármacos mais seletivos desprovidos dos efeitos adversos clássicos.
Em relação aos ensaios clínicos, embora nem sempre demonstrem eficácia, demonstram que é possível que os fármacos que atuem no sistema endocanabinóide tenham um efeito no controlo da dor neuropática, contudo a evidência atual não é suficiente para a introdução dos mesmos na prática clínica, o que revela a necessidade de efetuar mais ensaios clínicos de melhor qualidade para eventualmente se poderem introduzir estes fármacos na terapêutica com segurança e eficácia. É de salientar que os fármacos
exemplo, inibidores da FAAH devem ser estudados uma vez que apresentaram resultados promissores nos ensaios pré-clínicos.
No futuro, espera-se que este sistema continue a ser estudado para uma melhor compreensão das suas vias de sinalização e metabolismo, e também que se realizem mais ensaios pré-clínicos e clínicos de qualidade para compreender até que ponto esta abordagem poderá ser benéfica ou não no tratamento da dor neuropática.
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