2. OBJETIVOS
4.4. Experimento 3: Efeito da administração de Lidocaína intra-hipotálamo dorsomedial no LTE e
A figura 12 (painel superior) demonstra o efeito da administração de lidocaína (1,0 nmol) intra-hipotálamo dorsomedial sobre a esquiva inibitória dos braços abertos do modelo. A ANOVA para medidas repetidas indicou efeito significativo das tentativas [F(2,44)=6,404; p=0,004] e da interação tratamento
versus tentativas [F(2,44)=3,902; p = 0,028], mas não do tratamento
[F(1,22)=0,722; p=0,405]. O teste T de Student para medidas independentes não indicou diferenças significativas entre os grupos em nenhuma das três medidas de esquiva: latência basal [T(9,17)=-1,156; p=0,277]; esquiva 1 [T(21,98)=0,849; p=0,405]; ou esquiva 2 [T(22)=1,611; p=0,121].
A figura 12 (painel inferior) demonstra o efeito da administração de lidocaína (1,0 nmol) intra-hipotálamo dorsomedial sobre a fuga do braço aberto do modelo. A ANOVA para medidas repetidas não indicou efeito significativo das tentativas [F(2,44)=2,381; p=0,104], do tratamento [F(1,22)=0,354; p=0,558] e nem da interação tratamento versus tentativas [F(2,44)=0,833; p = 0,441].
A figura 13 demonstra o efeito do tratamento com lidocaína (1,0 nmol) intra-hipotálamo dorsomedial sobre a atividade locomotora dos animais testados em um campo aberto. O teste T de Student para medidas independentes não indicou efeito significativo do número de levantamentos [T(22)=-0,805; p=0,429] e nem do número de cruzamentos [T(22)=-1,655; p=0,112].
Figura 12 - Efeito da lidocaína (1,0 nmol) intra- hipotálamo dorsomedial sobre as medidas de esquiva inibitória (painel superior) e fuga (painel inferior) dos braços abertos do LTE. Barras lidocaína. As medidas de Latência Basal, Esquiva 1, Esquiva 2, Fuga 1, Fuga 2 e Fuga 3 foram realizadas com 30 segundos de intervalo entre cada, começando 10 minutos após a microinjeção de droga ou salina. ANOVA seguida do teste T para medidas independentes.
LIDOCAÍNA - DORSOMEDIAL 0 50 100 150 200 250 300
LATÊNCIA BASAL ESQUIVA 1 ESQUIVA 2
LA TÊ N C IA ( s ) SALINA 1 NMOL 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
FUGA 1 FUGA 2 FUGA 3
LA TÊ N C IA ( s )
CAMPO ABERTO 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 CRUZAMENTOS LEVANTAMENTOS N Ú M E R O TO TA L SALINA 1 NMOL
Figura 13- Efeito da lidocaína (1,0 nmol) intra- hipotálamo dorsomedial sobre as medidas de cruzamentos e levantamentos no campo aberto. Barras representam média
animais salina e 14 animais tratados com 1,0 nmol de lidocaína. ANOVA seguida do teste T para medidas independentes.
5. DISCUSSÃO
Os resultados do experimento 1 mostraram que a inativação reversível do hipotálamo dorsomedial através da administração do agonista GABAA muscimol prejudicou significativamente a fuga de um dos braços abertos do modelo nas duas doses administradas (0,5 e 1,0 nmol), efeito panicolítico. Entretanto, a dose de 1 nmol também alterou significativamente o número de cruzamentos e levantamentos no modelo do campo aberto, sugerindo alteração do comportamento locomotor . Estes resultados estão de acordo com o obtido com esta dose da droga na latência basal do LTE, também utilizada como medida de motricidade. Estes resultados sugerem que o núcleo relaciona-se à atividade motora, como também demonstrado por Jardim e Guimarães (2005), o que está de acordo com a observação de que a sua ativação evoca uma resposta motora explosiva, a fuga. De fato, recentemente foi demonstrado que o núcleo dorsomedial comunica-se com a área pré-óptica regulando respostas autonômicas, endócrinas e motoras (MATULEWICZ; KASICKI; HUNT, 2010). A inativação do núcleo dorsomedial com o anestésico local lidocaína (experimento 3), por outro lado, não replicou os resultados obtidos com o muscimol. Por fim, os resultados do experimento 2 também não foram significativos, sugerindo que a inibição da porção dorsal do hipotálamo ventromedial com muscimol não altera as respostas de defesa medidas no LTE.
O prejuízo nas latências de fuga observado após a administração intra- núcleo dorsomedial de muscimol corrobora uma série de evidências anteriores. De fato, respostas de fuga têm sido observadas a partir da estimulação do núcleo com agonistas glutamatérgicos (SILVEIRA; GRAEFF, 1992; BAILEY; DIMICCO, 2001). Observações semelhantes também tem sido relatadas a partir da administração intra-núcleo dorsomedial de antagonistas GABAérgicos (SOLTIS; DIMICCO, 1991; DE NOVELLIS et al, 1995), o que sugere que este neurotransmissor exerce uma inibição tônica sobre neurônios hipotalâmicos. Por outro lado, tem sido demonstrado o efeito anti-aversivo da administração intra-núcleo do BZD midazolam sobre a fuga induzida pela estimulação elétrica do dorsomedial (MILANI; GRAEFF, 1987). Os presentes resultados vão no mesmo sentido destas observações anteriores, com uma diferença importante:
trata-se aqui de uma resposta de fuga evocada a partir de uma situação naturalística, espaço aberto e elevado, estímulos inatamente aversivos para diferentes espécies de roedores. Embora a dose mais alta da droga (1 nmol), no presente estudo, tenha também acarretado uma alteração da atividade motora dos animais, a dose mais baixa não o fez (0,5 nmoles).
A ausência de efeito da inibição do núcleo dorsomedial, produzida pela administração do muscimol 1nmol, sobre a esquiva inibitória do LTE é interessante, pois demonstra que este núcleo hipotalâmico modula seletivamente determinadas respostas comportamentais de defesa (ver tabela 2). De fato, tradicionalmente a ativação do núcleo dorsomedial tem sido relacionada a estímulos aversivos incondicionados, como choque elétrico nas patas, contenção, nado forçado, desidratação e exposição a um predador (CULLIMAN et al, 1995; CULLIMAN; HELMREICH.; WATSON, 1996; CANTERAS et al, 1997; LI; SAWCHENKO, 1998). Por outro lado, sua participação em respostas de defesa relacionadas a estímulos condicionados, caso da esquiva inibitória do LTE, tem sido pouco investigada. Recentemente, um estudo conduzido com o modelo do sobressalto acústico potencializado pelo medo, que mede uma resposta condicionada de defesa, demonstrou ausência de efeito da administração intra-núcleo dorsomedial de muscimol e semicarbazida, um inibidor da enzima ácido glutâmico descarboxilase, que sintetiza o GABA (SANTOS; MACEDO; BRANDÃO, 2008), com a dose de 1 nmol. Nossos resultados corroboram o observado por Santos e colaboradores (2008).
A ausência de resultados significativos observada após a administração intra-porção dorsal do núcleo ventromedial de muscimol sugere que este núcleo exerce funções diferentes daquelas exercidas pelo núcleo dorsomedial e contrasta com o que havia sido observado anteriormente por nosso grupo de pesquisa (BUENO; ZANGROSSI JR.; VIANA, 2007), com doses bem mais altas da droga. Naquele estudo, demonstramos que a administração intra- porção dorsal do núcleo ventromedial de 4, 8 e 16 nmoles de muscimol exerce efeito ansiolítico e panicolítico no LTE, não alterando a atividade motora dos animais. Os resultados obtidos por Bueno e colaboradores (2007) corroboram parcialmente o que até o momento havia sido publicado. De fato, evidências prévias mostram que a administração intra-porção dorsal do núcleo
ventromedial de GABA apresenta efeito ansiolítico em duas tarefas distintas que envolvem a esquiva como resposta de defesa, a esquiva de uma plataforma iluminada e a esquiva de uma situação potencialmente perigosa (TALALAENKO et al, 2001). Adicionalmente, a administração intra-porção dorsal do núcleo ventromedial do antagonista GABAA bicuculina diminuiu o tempo gasto no compartimento claro do modelo da transição claro-escuro (ZAGRODZKA et al, 2000). Finalmente, a administração intra-porção dorsal do núcleo ventromedial do agonista BZD midazolam apresentou efeito ansiolítico na porcentagem de entrada e tempo gasto nos braços abertos do modelo do labirinto em cruz elevado, bem como nas medidas realizadas no teste do beber-punido de Vogel (JARDIM et al, 2005).
. Com exceção do LCE, tido como um modelo misto de ansiedade
(HANDLEY; MCBLANE, 1993; GRAEFF; ZANGROSSI Jr., 2002), todas as
demais tarefas medidas estão relacionadas à ansiedade condicionada (e ao TAG), à semelhança da esquiva inibitória do LTE. O resultado anti-aversivo observado na fuga do LTE por Bueno e colaboradores (2007), por outro lado, indica a participação da estrutura também na modulação de uma resposta inata de defesa. Corroborando esta observação já havia sido relatado, através da utilização da técnica de imunorreatividade à proteína Fos, que a exposição direta ao predador, capaz de evocar comportamento de freezing, bem como saltos e respostas de fuga em ratos, era também capaz de aumentar a expressão de Fos em diferentes núcleos da região medial do hipotálamo, incluindo o núcleo ventromedial (CANTERAS et al, 1997; CEZARIO et al, 2008, MOTTA et al, 2009).
É provável que a explicação para os resultados divergentes observados no estudo conduzido por Bueno e colaboradores (2007) e no presente estudo encontre-se nas doses administradas. A dose de 1 nmol que utilizamos talvez não tenha sido capaz de alterar significativamente as medidas comportamentais observadas quando administrada intra-porção dorsal do núcleo ventromedial. Por outro lado, vale ressaltar que no estudo conduzido por Santos e colaboradores (2008), 1 nmol de muscimol injetado no mesmo núcleo foi suficiente para reduzir significativamente a resposta de sobressalto potencializado pelo medo. Já a dose de semicarbazida (6 μg/0,2μl) utilizada foi desprovida de efeito, embora tenha exercido efeito ansiolítico quando
administrada no hipotálamo anterior. Assim, ao que tudo indica, dependendo da tarefa em questão e do núcleo hipotalâmico investigado, resultados divergentes podem vir a ser observados com a mesma dose de uma droga GABAérgica. Para explicar os resultados divergentes observados com a semicarbazida, foi sugerido por Santos e colaboradores (2008), por exemplo, a possibilidade do GABA ser o neurotransmissor principal responsável pela modulação dessa resposta comportamental de defesa no hipotálamo anterior, enquanto que seus efeitos na porção dorsal do núcleo ventromedial poderiam ser apenas indiretos, relacionados à inativação de outros agrupamentos neuronais que não utilizariam o GABA como neurotransmissor principal. Talvez o mesmo possa ser dito com relação ao núcleo dorsomedial e porção dorsal do hipotálamo ventromedial.
A ausência de efeitos observada após a administração de lidocaína intra-hipotálamo dorsomedial também pode estar relacionada ao mecanismo de ação desta droga. É sabido que, diferentemente do muscimol, que inativa seletivamente células neuronais onde os receptores GABAérgicos estão localizados, não inativando fibras de passagem (MARTIN; GHEZ, 1999), o efeito da lidocaína não é seletivo, pois ela bloqueia também a condução de fibras de passagem (MALPELI; SCHILLER; COLBY, 1981). Assim é possível que esta falta de seletividade seja responsável pelo fato da lidocaína não ter replicado os resultados obtidos com o muscimol. Outra possibilidade é, novamente, a de que a dose de 1 nmol não tenha sido suficiente para alterar significativamente as medidas comportamentais observadas. Entretanto, com relação a esta última hipótese é importante enfatizar que todas as doses escolhidas no presente trabalho tiveram como base estudos prévios realizados com as drogas. No caso da lidocaína, um estudo anterior conduzido por nosso grupo de pesquisa com a mesma dose da droga administrada intra-amígdala medial mostrou sua eficácia em alterar respostas de fuga induzidas a partir da estimulação elétrica da substância cinzenta periaquedutal dorsal (HERDADE et al, 2006).
Para concluir é possível afirmar que a inativação do núcleo dorsomedial do hipotálamo em ratos altera uma resposta comportamental de defesa medida no LTE, a fuga. Tendo em vista que esta resposta comportamental têm sido associada, em termos clínicos, ao TP (GRAEFF; VIANA; TOMAZ, 1993;
VIANA, TOMAZ; GRAEFF, 1994; TEIXEIRA; ZANGROSSI JR.; GRAEFF, 2000; POLTRONIERI, ZANGROSSI JR.; VIANA, 2003), os presentes resultados ressaltam a participação deste núcleo hipotalâmico na fisiopatologia deste transtorno de ansiedade.
6. CONCLUSÕES
1. A inativação do hipotálamo dorsomedial a partir da administração intra- núcleo do agonista GABAA muscimol prejudicou significativamente a fuga de um dos braços abertos do modelo do LTE nas duas doses administradas (0,5 e 1,0 nmol), efeito panicolítico.
2. A dose de 1 nmol também alterou significativamente o número de cruzamentos e levantamentos no modelo do campo aberto, e a latência basal do LTE, sugerindo alteração do comportamento locomotor.
3. Por outro lado, a inibição da porção dorsal do hipotálamo ventromedial com muscimol (1 nmol) não alterou as respostas de defesa medidas no LTE. Estes resultados não replicam evidências prévias observadas com doses bem mais altas da droga (4, 8 e 16 nmoles; BUENO; ZANGROSSI JR.; VIANA, 2007), o que sugere que talvez a dose de 1 nmol não tenha sido suficiente para alterar as respostas comportamentais de defesa moduladas pelo núcleo.
4. A inativação do núcleo dorsomedial com o anestésico local lidocaína (experimento 3) também não replicou os resultados obtidos com o muscimol. Esta ausência de efeitos pode estar relacionada ao mecanismo de ação desta droga, tendo em vista que, diferentemente do muscimol, que inativa seletivamente células neuronais onde os receptores GABAérgicos estão localizados, não inativando fibras de passagem (MARTIN; GHEZ, 1999), o efeito da lidocaína não é seletivo, já que ela bloqueia também a condução de fibras de passagem (MALPELI; SCHILLER; COLBY, 1981).
5. Tendo em vista que a inativação do núcleo dorsomedial do hipotálamo em ratos altera uma resposta comportamental de defesa medida no LTE, a fuga, que em termos clínicos, tem sido relacionada ao TP (GRAEFF; VIANA; TOMAZ, 1993; VIANA, TOMAZ; GRAEFF, 1994; TEIXEIRA; ZANGROSSI JR.; GRAEFF, 2000; POLTRONIERI, ZANGROSSI JR.; VIANA, 2003) os presentes resultados ressaltam a participação deste núcleo hipotalâmico na fisiopatologia deste transtorno de ansiedade.
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