Apesar do enorme progresso científico obtido em mais de duas décadas de pesquisa, ainda não se dispõe de uma vacina profilática capaz de eliminar, ou mesmo controlar a epidemia de AIDS, o que permanece um grande desafio para a ciência. Várias formulações antigênicas já foram testadas, entretanto, até dezembro de 2007, as formulações testadas em humanos não se mostraram eficazes. O desenho de uma formulação única de uma vacina profilática anti-HIV efetiva, para uso em todo o mundo, também parece improvável, já que o vírus está em constante modificação e adaptação para se evadir à resposta imunológica (BRASIL, 2008b).
Assim, enquanto as abordagens visando à prevenção (uso de preservativos, educação sexual, controle de sangue e derivados sanguíneos, etc) e à redução de danos (distribuição de seringas descartáveis) continuam sendo as melhores abordagens para evitar a contaminação pelo HIV, enquanto a terapia antiretroviral continua sendo a melhor abordagem para o tratamento dos pacientes.
Dependendo do estado e da idade do paciente (MINISTÉRIO, 2002a; MINISTÉRIO, 2002b), a HAART pode ser composta por dois ou mais inibidores de transcriptase reversa nucleosídeo-nucleotídeo (ITRN) (Figura 3), inibidores da transcriptase reversa não- nucleosídeo (ITRNN) (Figura 4), ou inibidores de protease (IP) (Figura 5).
Nos últimos anos, novos fármacos das classes já existentes e de novas classes foram lançados (Figura 6): o T-20 (Roche), um polipeptídeo (36 aminoácidos) que interage com a glicoproteína de superfície viral gp41 e age impedindo a fusão do vírus com a membrana da célula hospedeira (SOUZA e ALMEIDA, 2003; LA BONTE, LEBLOS e KIRKPATRICK, 2003; CUNICO, GOMES e VELLASCO JR, 2008); o tipranavir (Boehinger), um inibidor não-peptídico da protease (INPP) (FLEXNER, BATE e KIRKPATRICK, 2005), e o maraviroc (Pfizer), um bloqueador da fusão que age como antagonista do co-receptor de membrana CCR5. Também foram lançados um novo IP, o darunavir, e um novo ITRNN, o etavirine (CUNICO, GOMES e VELLASCO JR, 2008), ambos da Tibotec Inc.
Mesmo com o surgimento da HAART, que é capaz de promover a diminuição do índice de partículas virais a níveis indetectáveis, o vírus normalmente persiste como próvirus integrados ao material genético de linfócitos T adormecidos, que provêm uma fonte para replicação viral quando da interrupção da terapia (LEHRMAN et al., 2005). Essas células podem ser ativadas pela administração de interleucina-2 (IL-2) em pacientes que recebem a
HAART. Mas, a ativação pela IL-2 não é seletiva, e os reservatórios são refeitos (BARTON, 2005; LEHRMAN et al., 2005).
Figura 3. Inibidores da transcriptase reversa nucelosídeo-nucleotídeo (ITRN).
Figura 5. Inibidores peptídicos da protease (IP).
Estudos têm sido realizados para que se encontrem agentes que induzam uma forma seletiva de expressão dos genes próvirais latentes nessas células. O ácido valpróico, um conhecido anti-convulsivante, apresenta esta capacidade, pois é capaz de inibir a histona deacetilase-1 (HDAC1), uma enzima envolvida na remodelagem de cromatina e importante para a manutenção da latência do HIV-1 integrado (BARTON, 2005; LEHRMAN et al., 2005).
Figura 6. Estruturas do tipranavir, maraviroc, T-20 e etavirine.
O surgimento e a velocidade de aparecimento de cepas resistentes a diferentes combinações de fármacos disponíveis no mercado, inclusive pela resistência cruzada entre fármacos de uma mesma classe, é outro fator limitante. O surgimento de cepas multi-fármaco resistentes, inclusive altamente virulentas e de progressão acelerada, ocorrem principalmente por falhas na farmacoterapia e, mais raramente, de forma natural (BERKHOUT, de RONDE e
van der HOEK, 2005; PEÇANHA, ANTUNES e TANURI, 2002; SOUZA e ALMEIDA, 2003; La BONTE, LEBLOS e KIRKPATRICK, 2003; GOLDGUR et al., 1999). Uma ocorrência recente foi o denominado vírus de Nova Iorque. Essa variante, altamente virulenta (progrediu em cerca de apenas cinco meses), mostrou-se resistente a todos os medicamentos disponíveis na época. Porém, apesar desse caso ter ganhado destaque, não é um caso isolado (SMITH, 2005; BERKHOUT, de RONDE e van der HOEK, 2005).
A alta incidência de efeitos colaterais causados pelos fármacos anti-HIV disponíveis é outro fator importante. Um estudo realizado por Lignani Jr, Greco e Carneiro (2001) concluiu que ocorrências adversas devido ao uso de medicamentos antiretrovirais (vômitos, diarréias, náuseas, dores abdominais, dores de cabeça e alterações da coloração da pele) são as principais causas de falhas na aderência dos pacientes ao tratamento (20,5% dos casos), o que aumenta a probabilidade de surgimento de cepas resistentes. Waltz (2006) mostrou que os indivíduos que fazem uso constante desses medicamentos possuem uma chance 50% maior de risco de morte por doenças cardiovasculares, hepáticas e renais. Já Farhi, Lima e Cunha (2008) mostraram que o tempo de uso de antiretrovirais relaciona-se diretamente ao aumento do risco de dislipidemia (aumentos das concentrações de triglicérides e colesterol no sangue) entre os indivíduos em tratamento. Além disso, observou-se nos últimos anos o surgimento da
síndrome lipodistrófica do HIV, uma distribuição irregular de gordura no corpo decorrente do
uso prolongado dos medicamentos antiretrovirais (ALENCAR, NEMES e VELLOSO, 2008). Os fatores apresentados fomentam a contínua necessidade de descoberta e/ou desenvolvimento de novos e eficientes fármacos que atuem sobre a HIV-TR, HIV-PR e em outros pontos do ciclo de replicação viral (PEÇANHA, ANTUNES e TANURI, 2002; SOUZA e ALMEIDA, 2003; La BONTE, LEBLOS e KIRKPATRICK, 2003). Outra possibilidade é o desenvolvimento de fármacos que atuem sobre proteínas e enzimas celulares
utilizadas na replicação viral, como os co-receptores de superfície CCR5 e CXCR4, que o vírus utiliza para auxiliar na penetração da célula hospedeira (local de ação do maraviroc) (KURITZKES e KIRKPATRICK, 2008) ou as α-glucosidases I e II, enzimas celulares utilizadas no ciclo de replicação viral para a síntese da glicoproteína viral de superfície gp120 (MELO e CARVALHO, 2006). O grande desafio são as descobertas de possíveis alvos que efetivamente interrompam o ciclo do vírus, causando o menor dano possível aos tecidos.
Um dos possíveis novos alvos terapêuticos que têm sido estudados é a enzima HIV- integrase (HIV-IN), uma das três enzimas virais essenciais para a replicação do HIV (etapa 4, Figura 2) (POMMIER, MARCHAND e NEAMATI, 2000; YOUNG, 2001; NEAMATI, SUNDER e POMMIER, 1997). Até o começo da década de 2000, essa enzima havia recebido pouca atenção em comparação com a HIV-TR e HIV-PR (TAKTAKISHVILLI et al., 2000). Esta situação mudou com a descoberta dos primeiros protótipos seletivos e potentes para a mesma (GOLDGUR et al., 1999; HAZUDA et al., 2000).