O tratamento farmacológico de TEBs e depressão envolve o uso de antidepressivos e de moduladores de humor.
1.8.1 Antidepressivos
Existem diversos tipos de fármacos antidepressivos, dos quais as classes são a seguir comentadas:
Inibidores de Monoamina oxidase (IMAO): A primeira classe de antidepressivos descrita foi a dos IMAO, em 1956, com o desenvolvimento a Iproniazida seu mecanismo de ação envolve o bloqueio da enzima monoaminaoxidase (MAO), responsável por degradar monoaminas, assim o bloqueio causa aumento nos níveis das monoaminas na fenda sináptica. Isocarboxazid, Fenelzina e Tranilcipromina são exemplos de fármacos desta classe, entretanto
atualmente são pouco prescritos devido a seus efeitos adversos acentuados (AGUIAR et al., 2011; BRASIL, 2013; VALASQUES JUNIOR, 2015).
Antidepressivos Triciclicos (ADTs): Assim chamados devido a estrutura química com 3 anéis. A Imipramina, primeira droga desta classe foi sintetizada em 1958. Os ADTs são considerados padrão-ouro de eficácia terapêutica e assim fortemente prescrito pelos psiquiatras nas depressões graves. Os ADTs mais prescritos são: Imipramina, Nortriptilina, Clomipramina e Amitrptilina (AGUIAR et al., 2011; BRASIL, 2013; VALASQUES JUNIOR, 2015).
Dentre os múltiplos possíveis mecanismos de ação dos ADTs, destaca-se o bloqueio da captura das aminas (serotonina e noradrenalina) pelas terminações nervosas, por competição pelo sítio de ligação do transportador de aminas (RANG et al., 2012).
Este grupo é indicado principalmente no tratamento de transtornos depressivos, sendo utilizados também na dor crônica, cefaleia e enxaqueca, insônia, transtornos de ansiedade, transtornos obsessivo-compulsivo e transtornos alimentares (BRUNTON et al., 2010).
Assim como outros ADTs, Imipramina e Nortriptilina são metabolizadas no fígado por duas vias principais, N-desmetilação e hidroxilação de anel. Os metabólitos formados comumente retêm a atividade biológica, sendo que, no caso da Imipramina, o principal metabólito é a Desipramina. Durante tratamento prolongado com ADTs, a concentração plasmática desses metabólitos geralmente é comparável à do fármaco de origem, embora haja ampla variação entre os indivíduos. A eliminação ocorre através da urina (RANG et al., 2012).
Podem ocorrer interações medicamentosas com analgésicos, anestésicos, agentes anticolinérgicos, anticoagulantes, anti-hipertensivos, bloqueadores histamínicos H2 e anticonvulsivantes. No caso da Carbamazepina, esta pode aumentar em até 50% o metabolismo da Imipramina. A associação de ADTs com Levodopa, um antiparkinsoniano, não é recomendada (RANG et al., 2012).
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS): Os ISRS foram desenvolvidos a partir dos ADTs. Como o nome diz agem inibindo a recaptação da serotonina na fenda sináptica, representante mais antigo desta classe, que ainda está no mercado foi descoberto em 1988, a Fluoxetina, até hoje é um dos antidepressivos mais prescritos, outros fármacos pertencentes a este grupo incluem a Paroxetina, a Sertralina e o Escitalopram (AGUIAR et al., 2011; BRASIL, 2013; VALASQUES JUNIOR, 2015).
Os ISRS são indicados para o tratamento de transtornos depressivos, distimia, transtorno do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos do controle dos impulsos, bulimia nervosa, fobia social, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno disfórico pré-menstrual, enxaqueca e fibromialgia (RANG et al., 2012).
Em relação aos ADTs, os ISRS tem uma janela terapêutica ampliada, e além de mais seguros são menos suscetíveis às interações farmacodinâmicas, entretanto, quando não se leva em conta a tolerabilidade e a segurança os ADTs são possivelmente os antidepressivos com maior eficácia absoluta, por agirem através de múltiplos mecanismos de ação (SILVA, 2010).
Neste estudo serão utilizados os ISRS, Fluoxetina e Escitalopram. O Escitalopram é um isômero S ativo do citalopram racêmico (RANG et al., 2012). De modo similar a outros ISRS, ele alcança a sua ação através da inibição da absorção de serotonina (SANCHEZ et al., 2014), sendo mais eficaz e seguro do que outros membros de sua classe, incluindo o citalopram racêmico, o que poderia explicar sua difusão para o tratamento de depressão e transtornos de ansiedade (PASTOOR; GOBBURU, 2014).
Todos os ISRS sofrem metabolização hepática pelas enzimas do citocromo P450. A Fluoxetina é extensivamente metabolizada pela isoenzima CYP2D6 para Norfluoxetina. A meia-vida é de 24 a 96 horas e a sua eliminação ocorre através da urina (HASNAIN et al., 2016).
O Escitalopram é metabolizado no fígado pelas isoenzimas CYP3A4 e CYP2C19 (e, em menor escala, CYP2D6) em derivados desmetilados e didesmetilados, ambos farmacologicamente ativos. Apresenta meia-vida de 24 a 36 horas, é eliminado através da urina e fezes (RAO, 2007; RANG et al., 2012).
O potencial para interações medicamentosas difere entre os fármacos deste grupo. O principal mecanismo das interações medicamentosas dos ISRS envolve a inibição das isoenzimas do citocromo P450: CYP2D6, CYP3A3/4, CYP1A2, CYP2C9/10 e CYP2C19 (RANG et al., 2012). Por exemplo, a Fluoxetina inibe a atividade das glicoproteinas P, o que pode acarretar em aumento níveis plasmáticos da Carbamazepina um substrato desta glicoproteínas, assim a associação Fluoxetina/Carbamazepina apesar de ser utilizada, não é recomendada (SILVA, 2010).
A escolha do antidepressivo a ser utilizado envolve: avaliar os efeitos adversos (sedação, taquicardia, tremores, sudorese, boca seca) comparar os ADTs com ISRS, possíveis interações medicamentosas com outros fármacos que o paciente já utiliza. Inibidores da MAO somente são utilizados em pacientes que não responderam a outros tratamentos. O Sistema Único de Saúde –SUS- disponibiliza gratuitamente os fármacos Fluoxetina, Amitriptilina, Clomipramina e a Nortriptilina (VALASQUES JUNIOR, 2015; BRASIL, 2015).
1.8.2 Estabilizadores de Humor
Os estabilizadores de humor são utilizados no tratamento de mania, hipomania, justamente para controlarem as oscilações de humor dos indivíduos evitando-se assim episódios maníacos e/ou depressivos (RANG et al., 2012). Em estudos na população geral as prevalências ao longo da vida da mania e da hipomania foram estimadas respectivamente em 0,5% a 3,3% e 0,3% a 10,5% (MERIKANGAS et al., 2011). O tratamento depende das características do episódio e objetiva a remissão dos sintomas agudos visando à estabilização, prevenindo a depressão que costuma se seguir a um episódio maníaco. Em casos graves pode significar uma urgência psiquiátrica, devido à intensidade das alterações do humor e psicomotoras, e dos sintomas psicóticos (RANG et al., 2012).
O Lítio é o estabilizador de humor de uso padrão utilizado no tratamento e na profilaxia de episódios agudos tanto maníacos como depressivos dos TEBs, como potencializador dos antidepressivos em pacientes com depressão maior unipolar, que apresentam baixa resposta terapêutica a antidepressivos, em episódios de agressividade e de descontrole do comportamento, e ainda em pessoas com risco de suicídio (RANG et al., 2012).
1.8.2.1 Lítio
O Lítio foi introduzido na psiquiatria em 1949, por John Cade como um tratamento eficaz para mania, e desde então este metal alcalino tornou-se a farmacoterapia clássica para doenças com variação de humor (CROSSLEY e BAUER, 2007).
É fundamental ressaltar aqui, que embora o lítio seja considerado o tratamento de primeira linha para os TEBs, uma grande porcentagem dos pacientes tratados não são bom respondedores (cerca de 40 a 50%). Muito se especula que o lítio teria seu efeito modulado por fatores genéticos e iniciativas colaborativas como o Consórcio Internacional sobre a Genética do Litio (ConLiGen) buscam identificar variações genéticas associadas a diferentes respostas no tratamento, permitindo assim uma maior eficácia farmacológica.
Ainda, é preciso ter atenção com a estreita janela terapêutica do Lítio (0,5 – 1,5 mmol/L), o que exige o acompanhamento via exames laboratoriais da sua concentração plasmática, visando a não ocorrência de efeitos tóxicos como edema, tremor, transtornos gastrointestinais e renais (NASSAR e AZAB, 2014).
O mecanismo de ação do Lítio, como um estabilizador de humor ainda não é uma unanimidade entre os pesquisadores, e várias hipóteses têm sido sugeridas e pesquisadas, destacando-se: esgotamento dos níveis de inositol no cérebro; modulação da sinalização monoaminérgica com indução da síntese e liberação de serotonina, modulação da via do cAMP e proteína G, indução do sistema de autofagia celular, e talvez a hipótese mais aceita inibição da glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3β) (NASSAR e AZAB, 2014; ALDA 2015). Existem também fortes evidências do que o lítio atua no sistema imune, com atividade anti-inflamatória que poderia estar diretamente associada a sua eficácia.
1.9 ATUAÇÃO DE ANTIDEPRESSIVOS NO METABOLISMO OXIDATIVO-