Diversos fármacos são empregados no tratamento do câncer, estes, como relatado anteriormente, são responsáveis por efeitos colaterais resultantes da sua falta de especificidade para o local do tumor, deste modo, o estudo da vetorização desses medicamentos é de elevada importância (MOUSA; BARALI, 2011). Um dos fármacos mais empregados no tratamento do câncer é o 5-Fluorouracil, substância hidrofílica, possui alto potencial tóxico para o corpo humano, e, portanto, apresenta grande
necessidade de aperfeiçoamento na sua forma de utilização (LONGLEY; HARKIN; JOHNSTON, 2003).
Por outro lado, o fármaco natural curcumina, substância hidrofóbica, tem despertado a atenção de pesquisadores por não ser tóxica para seres humanos, além disso, testes confirmam a sua atividade antitumoral para células cancerígenas. O ponto negativo é atribuído a sua baixa biodisponibilidade e rápido metabolismo que dificultam o seu uso e apontam a necessidade de aprimoramentos (PHILLIPS et al., 2013).
Um pouco das características das substâncias antineoplásicas, 5-Fluorouracil e curcumina são apresentadas com mais detalhes a seguir.
3.7.1 5-Fluorouracil (5-FU)
O 5-Fluorouracil é um análogo das pirimidinas. Esta classe de substâncias possui a capacidade de impedir a síntese dos ácidos nucleicos, assim, o 5-FU age inibindo a função e processamento do RNA, bem como, impede a síntese da enzima timidilato sintetase, responsável pela síntese de nucleotídeos. Diversas doenças têm sido tratadas empregando-se os fármacos desse grupo, como: câncer, psoríase e infecções ocasionadas por fungos e vírus contendo DNA (GILMAN, 2005).
O fármaco 5-FU é caracterizado como antineoplásico, possui fórmula molecular C4H3FN2O2, 5-Fluoro-2,4 (1H, 3H) – pirimidina, com massa molar igual a 130,1 g.mol-1. Apresenta-se como um pó cristalino branco que se decompõe a 282 ºC é solúvel em água (12,2 g.L-1) e ligeiramente solúvel em etanol. A estrutura molecular do 5-FU é mostrada na Figura 13 (WILLIMANS; WILLIAMS, 1981).
Há mais de 40 anos, o 5-FU tem sido usado no tratamento do câncer. Nas últimas duas décadas uma melhor compreensão do seu mecanismo de ação tem possibilitado o desenvolvimento de estratégias que viabilizam o aumento da sua atividade anticancerígena (LONGLEY; HARKIN; JOHNSTON, 2003).
Figura 13-Estrutura química do 5-FU.
A atividade antineoplásica envolve a conversão do 5-FU em outras substâncias com efeito terapêutico como a 5-flúor-2'-desoxiuridina-5'-fosfato (FdUMP). A interação entre FdUMP com a enzima timidilato sintetase induz a eliminação da timidina trifosfato (TTP), um constituinte necessário do DNA.
O 5-FU também age incorporando-se ao DNA e ao RNA, neste caso, os substratos acumulados da reação bloqueada da timidilato sintetase, incorporam-se ao DNA no lugar do TTP que sofreu eliminação fisiológica. Este processo pode provocar a quebra dos filamentos do DNA, pois este exige a presença do TTP. A incorporação do 5-FU ao RNA também provoca toxicidade devido aos efeitos relacionados ao processamento e as funções do RNA (LONGLEY; HARKIN; JOHNSTON, 2003; GILMAN, 2005).
O 5-FU pode ser encontrado comercialmente com os nomes: Adrucil®, Efudex®, fluoroplex®, entre outros (WILLIMANS; WILLIAMS, 1981). A droga é administrada por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, respiratória e tópica, pois quando ingerido o 5-FU é absorvido de forma imprevisível e incompleta. Se aplicado por via intravenosa, o fármaco apresenta concentração plasmática de 0,1 a 1,0 mmol, além de rápida eliminação com meia vida de 10 a 20 min. Devido a sua rápida depuração, o 5- FU é administrado em altas doses. A posologia semanal pode chegar a 750 mg.m-2 isolado ou 500-600 mg.m-2 combinado com leocovorina, por período de 6 a 8 semanas. A infusão contínua por até 21 dias também é empregada com doses de 300 mg/m2/dia (GILMAN, 2005).
A presença do 5-FU no organismo, bem como a utilização de elevadas doses desta droga ocasionam efeitos colaterais graves, como, anorexia e náuseas, além de estomatite e diarréia. Pacientes que recebem doses contínuas do 5-FU ou combinado com leocovorina podem apresentar ulcerações na mucosa de todo trato gastrointestinal, podendo resultar em diarréia fulminante, choque e morte. Também são verificados sintomas como, queda de cabelo, dermatite e toxicidade cardíaca (GILMAN, 2005). Assim, constata-se a necessidade de aprimoramento do mecanismo de entrega do 5-FU ao alvo, no intuito de se alcançar o nível terapêutico empregando menor dose, de modo que os efeitos adversos também possam ser reduzidos.
3.7.2 Curcumina
A curcumina é o principal componente retirado dos rizomas da Cúrcuma longa, planta natural da Índia (Figura 14). Ela pode ser encontrada na forma de cápsulas,
pomadas e cremes para diversos tipos de aplicações medicinais, no entanto, o principal uso da curcumina em todo o mundo é na culinária (SUETH-SANTIAGO et al., 2015).
Figura 14- a) Planta da espécie Cúrcuma longa, b) Rizomas da cúrcuma e c) Curcumina.
Adaptado de Sueth-Santiago et al. (2015).
A curcumina é uma molécula simétrica, possui fórmula química C21H20O6 e massa molar igual a 368,38 g.mol-1. O nome IUPAC da curcumina é [1,7-bis (4-hidroxi-3- metoxifenil)-1,6-heptadieno-3,5-diona]. É uma molécula hidrofóbica, quase insolúvel em água e facilmente solúvel em solventes polares como metanol, etanol, acetonitrila, clorofórmio e acetato de etila (VOLP; RENHE; STRINGUETA, 2009). A estrutura química da curcumina é apresentada na Figura 15.
Figura 15- Estrutura química da curcumina.
(VOLP; RENHE; STRINGUETA, 2009).
A curcumina exibe atividade terapêutica contra diversas doenças e por isso, tem despertado o interesse para o desenvolvimento de muitas pesquisas. Os principais mecanismos de ação da curcumina são atribuídos as suas propriedades antioxidantes e antiinflamatórias, além disso, ações antimicrobianas e anticancerígenas já foram comprovadas (HEWLINGS; KALMAM, 2017).
A atividade anticancerígena da curcumina é atribuída a sua capacidade de inibir a proliferação celular e induzir a parada do ciclo celular para uma grande variedade de
linhagens de células tumorais. Isto ocorre a partir da interferência em fatores de transcrição e expressão, citocinas inflamatórias, fatores de crescimento e outros elementos de sinalização celular que são importantes para o crescimento e progressão do câncer (AGGARWAL; KUMAR, 2003; ALLEGRA et al., 2017).
Estudos in vitro mostraram o potencial antiproliferativo da curcumina em vários trabalhos, como por exemplo, Zheng et al. (2004) testaram os efeitos da curcumina em vias específicas do ciclo celular e na sobrevivência de células de melanoma e verificaram que a mesma interrompeu o crescimento celular e induziu a apoptose das células de melanoma humano. Liu et al. (2011) avaliaram a atividade antitumoral da curcumina contra células cancerígenas da próstata e confirmaram que a porcentagem de células apoptóticas foi expressivamente maior do que no grupo controle, atribuindo os resultados a inibição seletiva de atividades das vias de sinalização nas células provocada pela curcumina. Zong et al. (2012) trataram células do carcinoma epitelial mamário com curcumina e observaram que o seu efeito de inibição é dependente da dose utilizada, além disso, constatou-se que a capacidade de adesão e invasão das células foi fortemente reduzida quando tratada com diferentes concentrações de curcumina.
Infelizmente, apesar dos diversos pontos positivos da curcumina, sua baixa biodisponibilidade consiste em um fator limitante. Testes clínicos mostraram que a curcumina é segura para humanos, mesmo quando utilizada em altas doses (12 g/dia), porém, sua má absorção, rápido metabolismo e rápida eliminação sistêmica provocam baixos níveis plasmáticos e teciduais (ANAND et al., 2007). Assim, estudos mais recentes buscam por soluções que melhorem a biodisponibilidade da curcumina, como por exemplo, a utilização de nanocarreadores que incluem NPs, microesferas, nanoemulsões, dispersões etc., neste caso, muitos bons resultados já podem ser observados para a melhoria da biodisponibilidade, porém, fatores de estabilidade e direcionamento ainda requerem pesquisas mais detalhadas (KUMAR et al., 2010).
De forma geral, um sistema que possa ser utilizado como suporte capaz de vetorizar um fármaco até o local da doença, poderá minimizar questões como, por exemplo, a alta toxicidade do 5-FU a partir da redução das doses empregadas, bem como, aumentar a biodisponibilidade de substâncias como a curcumina que é dificultada por sua rápida metabolização e eliminação. A HAp por se tratar de um componente natural do corpo e pelas ótimas características apresentadas, pode ser considerada um material ideal para esta aplicação.