Os mecanismos farmacocinéticos da sinefrina estão pouco caracterizados, existindo apenas alguns estudos a que daremos atenção nos parágrafos seguintes.
Em humanos, a ingestão de 5,5 mg de sinefrina origina um pico de concentração plasmática menor que 1 ng/mL (11). Após a administração de doses únicas de sinefrina por via oral, os picos de concentração plasmática máximos são atingidos em 1-2 h (3), evidenciando uma rápida absorção (47).
Apesar de existir uma metodologia analítica validada para estudos farmacocinéticos de compostos polifenólicos bioactivos aplicável à sinefrina (48), não existem ainda estudos sobre o seu perfil de distribuição. Sabe-se no entanto, que o tempo de semi-vida plasmático da sinefrina é de 2-3 h (3).
Relativamente ao processo metabólico, e como já mencionado nesta dissertação, a sinefrina não é degradada pela COMT mas é substrato da MAO (37). Esta reacção resulta na produção de ácido p- ou m-hidroximandélico e peróxido de hidrogénio (H2O2), este
último que pode contribuir para uma condição de stress oxidativo em presença de elevadas concentrações de sinefrina (28). Estudos demonstram que a sinefrina é metabolizada preferencialmente pela MAO A e, em menor extensão, pela MAO B (45). A sinefrina também pode sofrer reacções de metabolismo de fase II, nomeadamente glucuronidação e sulfonação (49).
Considerando a excreção, 80% da dose total administrada de sinefrina por via oral parece ser eliminada em 24 h na urina (3). Em humanos, após administração por via oral da sinefrina, os produtos maioritários da excreção na urina são a sinefrina sulfatada (47%) e o ácido hidroximandélico (30%). Como produtos minoritários, são excretados o hidroxifenilglicol sulfato (6%) e a sinefrina conjugada com glucuronideo (12%) (49).
13 Acrescente-se que Kusu e colaboradores observaram que cerca de 20 a 50% da (-)- sinefrina ingerida foi eliminada na sua forma conjugada e cerca de 10% como (+)-sinefrina conjugada. Os autores postularam que a (-)-sinefrina poderia ter sofrido uma interconversão in vivo para o isómero (+)- (50). Contudo, como aliás já fora mencionado, é necessário ter cautela na interpretação destes resultados uma vez que as amostras de urina foram hidrolisadas a 100 ºC e altas temperaturas podem promover isomerização óptica da sinefrina (19).
Um estudo recente com indivíduos não sedentários que ingeriram 21 mg de sinefrina demonstrou que a prática de exercício físico de intensidade moderada não alterou a farmacocinética da sinefrina. O pico de concentração plasmática desta amina simpaticomimética após essa dose única foi inferior a 2 ng/mL (11, 51).
Relativamente às potenciais interacções, um estudo demonstrou que a associação de sinefrina e cafeína não altera os seus perfis farmacocinéticos (11). Porém, é importante salientar que extractos de CA, toranja (Citrus paradisi) e pomelo (Citrus maximi) contêm flavonóides (como a 6’,7’-di-hidroxi-bergamotina, bloqueador selectivo da isoenzima citocromo P450 3A4 intestinal e hepática) que podem afectar o metabolismo de outros fármacos (5). O CA contém igualmente a bergaptina, uma furanocumarina que também inibe o citocromo P450 3A4, mas em menor extensão que a 6’,7’-di-hidroxi-bergamotina (52). No entanto, como o CA possui ambos os inibidores, possivelmente tem um efeito mais pronunciado, e consequentemente, pode resultar em um aumento da concentração sanguínea de vários xenobióticos, visto que a isoenzima P450 3A4 metaboliza mais que um quarto dos fármacos utilizados actualmente (5, 53).
O uso concomitante de sinefrina e inibidores da MAO pode acarretar o aumento na concentração de sinefrina e catecolaminas circulantes. Este aumento dos níveis das catecolaminas biogénicas e da sinefrina promove efeitos secundários resultantes da estimulação excessiva dos receptores adrenérgicos (28). As possíveis interacções são agravadas pelo facto de que, muitas vezes, os consumidores de suplementos alimentares contendo CA fazem-no sem o conhecimento do seu médico.
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I.4) Suplementos alimentares e o emagrecimento: contexto de
utilização.
Considerando que mais de mil milhões de adultos apresentam excesso de peso,
definido por um Índice de Massa Corporal (IMC) de 25 a 29,9 Kg/m2, e que, pelo menos
300 milhões de pessoas podem ser consideradas clinicamente obesas (IMC ≥30 Kg/m2), a
obesidade atinge proporções epidémicas actualmente (54). Esta situação tem um grande impacto na sociedade, configurando-se como um problema de saúde pública, na medida em que a obesidade está associada a um maior risco de desenvolvimento de várias doenças, nomeadamente diabetes mellitus, problemas cardiovasculares, hipertensão e até alguns tipos de cancro (54-56).
Além dos indivíduos com indicação médica para emagrecer, o culto à magreza vigente nas nossas sociedades contribui para que indivíduos com IMC normal também procurem formas de emagrecer. A adopção de dietas hipocalóricas e a inclusão de exercícios físicos na rotina são medidas que podem resultar na diminuição de gordura corporal. No entanto, para optimizar os resultados, é comum a aquisição de medicamentos e/ou suplementos dietéticos com o objectivo de diminuir o apetite através de efeitos anorécticos ou acelerar o metabolismo por mecanismos termogénicos (17).
Entre as abordagens adoptadas para perda de peso, os produtos naturais costumam ser bem aceites pela população. O rótulo de “produto natural” geralmente é interpretado como uma garantia de segurança e inocuidade (57). A população assume que “o natural não faz mal” e, por conseguinte, acredita que substâncias naturais podem promover o gasto calórico sem causar reacções adversas. Essa crença, somada à facilidade de acesso, contribui para a aquisição de produtos para emagrecer à base de plantas (36).
A norma legal que regulamenta o comércio dos suplementos alimentares em Portugal é a Directiva Comunitária 2002/46/CE, que define os componentes permitidos nestes produtos, tais como vitaminas, minerais, aminoácidos, ácidos gordos essenciais, fibras, plantas e extractos de ervas, entre outros (58). Os fabricantes são instruídos a incluírem o teor de cada constituinte no rótulo, porém, não há nenhum órgão incumbido de verificar o conteúdo declarado. Além disso, a legislação geralmente assume que os suplementos alimentares são seguros até que se prove o contrário (17). Dessa forma, os riscos associados a tais produtos, além da toxicidade intrínseca dos seus constituintes, advém de adulterações e/ou controlo de qualidade deficiente (10). Estudos recentes demonstram que suplementos à base de ervas e extractos de plantas são frequentemente
15 adulterados com metais pesados como arsénio e mercúrio, hormonas (incluindo corticosteróides, testosterona e dietilstilbestrol), agentes anti-inflamatórios (ácido acetil- salicílico, indometacina e fenacetina) e outros fármacos, como teofilina, diazepam e até mesmo sildenafil (59-61). Acrescente-se que casos de sobredosagens com este tipo de produtos dietéticos são habituais, até porque geralmente são utilizados sem o conhecimento e o acompanhamento de um especialista (7, 62).
Cerca de 15,2% da população adulta americana já consumiu em alguma ocasião suplementos alimentares visando emagrecer. Desses, 74% utilizaram produtos à base de estimulantes como cafeína, efedrina ou CA (7).
Os derivados anfetamínicos foram utilizados pela primeira vez com o objectivo de promover o emagrecimento na década de 30 (63). Dados recentes demonstram que 19,8% dos pacientes obesos que procuram tratamento já utilizaram anfetaminas pelo menos uma vez (64). Esses compostos são sintetizados a partir do aminoácido tirosina (65) e os mais vulgarmente usados para a perda de peso são a anfepramona e o femproporex. O seu mecanismo de acção envolve a estimulação directa dos receptores adrenérgicos, mas principalmente a indução da libertação da serotonina e das catecolaminas noradrenalina, adrenalina e dopamina pelas vesículas sinápticas, actuando nas regiões hipotalámica e límbica do cérebro (66). Estes neurotransmissores activam os respectivos receptores, resultando numa exacerbação da estimulação simpática dependente da dose de anfetamina administrada (67). Além disso, as anfetaminas causam alterações nos centros de saciedade por um mecanismo mediado pelo hipotálamo lateral, o que promove um efeito anoréctico (63, 65). Os efeitos comportamentais das anfetaminas (euforia e comportamento estereotipado) estão relacionados com a libertação central de dopamina (66).
O uso de agentes anfetamínicos está associado ao aparecimento de efeitos adversos relacionados ao excesso de estimulação catecolaminérgica central e periférica, além de resultarem em situações de abuso e dependência. Estudos alertam, ainda, para o grande potencial que estes compostos possuem de causar tolerância após apenas poucas semanas de tratamento (64). Devido a este perfil toxicológico, mas também devido às dúvidas quanto à sua eficácia a longo prazo, o uso dos derivados anfetamínicos para a promoção do emagrecimento está actualmente desaconselhado (66).
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A efedrina actua no sistema nervoso simpático através da acção directa nos receptores α e β adrenérgicos dos órgãos efectores. A efedrina actua também por estimulação indirecta devido à libertação de noradrenalina e dopamina das vesículas sinápticas (68). Os efeitos farmacológicos da efedrina que determinaram a utilização de suplementos alimentares à base de Ephedra sp., também conhecidos como Ma Huang,
são o aumento da libertação de catecolaminas, a estimulação dos receptores β3
adrenérgicos no tecido adiposo e o seu consequente efeito termogénico (69). Porém, como a sua actividade simpaticomimética é inespecífica, a efedrina também exerce efeitos sobre o débito cardíaco e aumenta a pressão arterial (70). Aliás, os eventos adversos cardiovasculares relacionados com o seu uso para o emagrecimento motivaram a proibição de utilização da efedrina para fins dietéticos pela FDA (71).
A fenilpropanolamina apresenta propriedades farmacológicas semelhantes à efedrina com aproximadamente a mesma potência, excepto a sua menor estimulação central. Os riscos de acidentes vasculares associados ao seu uso levaram a FDA a proibir a presença da fenilpropanolamina em produtos de venda não sujeitos à receita médica a partir de 2005 (37).