Farmacogenética: responsividade aos estabilizadores de humor

A farmacogenética é a ciência que procura estudar a variabilidade genética individual e de que forma esta influencia a resposta a determinado fármaco. A gestão farmacológica da doença bipolar envolve a utilização de estabilizadores de humor os quais evidenciam diferentes taxas de responsividade nos doentes, indiciando uma forte influência genética. Debruçar-me-ei, principalmente, sobre as variações genéticas associadas à responsividade do lítio pois a literatura regista um amplo número de estudos nesse sentido, contrariamente aos estudos com outros estabilizadores de humor os quais escasseiam.

Antes do emergir dos GWAS, uma das formas mais utilizadas para estudar a farmacogenética era através dos candidate gene studies. Estes géneros de estudos partem de uma hipótese específica, isto é, determinada variação genética, a qual será alvo de estudo, procurando descortinar a existência ou não de associação. Múltiplos estudos desta índole foram realizados com o intuito de verificar se determinadas variações genéticas estão na génese da resposta variável ao lítio a qual está comprovada. Após a realização desses estudos, diversas variações foram descritas, no entanto, a maior parte destas foi, posteriormente, alvo de replicações as quais não comprovaram o papel destas na responsividade ao lítio. Entre os vários resultados gostaria de destacar aqueles cuja evidência foi superior e cuja associação está presente em

mais do que um estudo: GSK3, CREB1, XBP1, transportador de serotonina e fatores neurotróficos derivados do cérebro. Convém salientar que a magnitude destes efeitos é de tal ordem elevada ao ponto de ser detetada por futuros GWAS, o que não foi o caso [117].

Os candidate gene studies contam com diversas limitações nomeadamente: o conhecimento limitado relativamente ao mecanismo de ação dos estabilizadores do humor e em particular do lítio; a abrangência geográfica é, regra geral, limitada; as amostras utilizadas são, por norma, manifestamente pequenas; a falta de uniformidade no que concerne aos regimes de tratamento com lítio [118,119].

Em relação ao lítio, cada SNP de um dado gene corresponde apenas a uma pequena variação da resposta ao lítio a qual ronda, aproximadamente, 1 a 2%. Posto isto, poder-se-á afirmar que a resposta ao lítio é poligénica e só mediante a análise simultânea de múltiplos genes e diversas variações nesses mesmos genes será exequível a obtenção de guidelines capazes de prever essa mesma resposta. Nesse sentido a realização de GWAS com o objetivo de identificar variações genéticas associadas à responsividade com o lítio evidencia maior utilidade comparativamente com os estudos anteriormente mencionados. As consequências do estudo e conhecimento relativo às variações genéticas que influenciam a resposta ao lítio ultrapassam largamente a mera identificação dessas variações. A patofisiologia da doença e o mecanismo de ação do lítio permanecem por elucidar e este género de estudos poderão proporcionar informações vitais no desvendar destas questões [118,119]. A criação, por parte do psiquiatra Shulze em 2008, do The International Consortium on Lithium Genetics – ConLiGen- corrobora a ideia supramencionada e visa, através da convergência de esforços, descortinar as variações genéticas que estão na génese da variabilidade de resposta ao lítio [120].

A ideia de que os GWAS poderiam desmistificar as variações genéticas capazes de influenciar a variabilidade a nível da resposta farmacológica levou à realização de vários GWAS. A tabela do anexo VII evidencia o conjunto de GWAS realizados nesse âmbito, incluindo informação relativa ao ano realizado, os autores do estudo, a amostra utilizada, resultados e comentários a esses mesmos estudos que obtive a partir da literatura.

Os doentes responsivos ao lítio parecem constituir um subtipo específico da doença, etiologicamente mais homogénea cujas causas remontam a anormalidades diretamente ou indiretamente relacionadas com os alvos do lítio. A heterogeneidade genética reduz a capacidade preditiva dos GWAS, logo a utilização deste subgrupo manifestamente mais homogéneo poderá ser a chave para a obtenção de mais e melhores resultados neste âmbito. Tal como havia referido anteriormente, existem alguns estudos com outros estabilizadores de humor mas, comparativamente com o lítio, o número é manifestamente menor. Existem alguns gene candidate studies nesse âmbito os quais evidenciam diferentes resultados, no entanto, predominam estudos com resultados negativos [121,122]. Destaco um estudo com resultados preliminares que apontam para o polimorfismo no gene DRD2/ANKK1 o qual contribuí para uma resposta mais eficaz quando valproato é utilizado em conjunto com o dextrometorfano [123]. Dois outros estudos apontam para o facto do SNP localizado no gene

XBP1 (-116C/G) poder-se relacionar com a resposta ao valproato [124,125]. Gostaria ainda de referenciar três revisões bibliográficas que procuram explorar variadíssimas variações genéticas potencialmente relacionadas com a variabilidade de resposta dos vários estabilizadores de humor [126–128].

Pese embora o facto de múltiplos esforços terem sido canalizados na tentativa de descortinar variações genéticas associadas à resposta ao lítio e na identificação de biomarcadores fidedignos capazes de predizer a resposta clínica, respostas e conclusões factuais permanecem por apurar. A arquitetura genética e fenotípica altamente complexa da resposta ao lítio transformam essas respostas e conclusões num autêntico desafio apenas passível de sobrepor com a convergência de esforços e recursos [129]. É ainda de notar, que a taxa de utilização do lítio tem decrescido nos últimos tempos, especialmente na América do Norte, contrastando com a nova geração de estabilizadores os quais têm sido cada vez mais utilizados fruto do marketing agressivo [130]. O estudo BALANCE, previamente referido na presente dissertação, refere que o lítio é o estabilizador de humor com maior taxa de eficácia e, tendo em conta avultada diferença de preços entre este e os restantes estabilizadores de humor, a escolha inicial do lítio deveria ser taxativa [67]. Na literatura estão descritos vários estudos que apontam para características clínicas e familiares comuns ao grupo de doentes bipolares considerados responsivos ao lítio [131,132]. Nesse sentido, enquanto não existir um marcador biológico capaz de prever a resposta ao lítio, os psiquiatras devem socorrer-se dessas características na escolha do regime terapêutico instaurado.

Neste preciso momento vários estudos estão a ser conduzidos, o ConLiGen continua a trabalhar no sentido de desvendar as bases genéticas que influenciam a resposta ao lítio, estão a ser sequenciados cada vez mais doentes e as amostras passíveis de serem utilizadas nos GWAS aumentam de dia para dia. Estamos a caminhar no bom sentido e no futuro espera- se que as variações genéticas responsáveis pelo despoletar da doença sejam conhecidas, o mecanismo de ação do lítio seja descodificado, os alvos terapêuticos dos diferentes estabilizadores de humor sejam descortinados, contribuindo para uma maior compreensão e consequentemente uma melhor gestão da doença. É uma questão de tempo até todas estas questões serem respondidas e espera-se que, no espaço de poucas décadas, todos estes estudos permitam retirar conclusões factuais com consequências palpáveis na vida de quem diariamente tem que lutar com a doença, culminando eventualmente na descoberta de novos fármacos mais eficazes e seguros.