Fisiopatologia

O mecanismo fisiopatológico implícito a um processo de OA é bastante complexo, permane- cendo ainda não totalmente bem explicado hoje em dia. Sabe-se que ocorrem um conjunto de diversos mecanismos moleculares em simultâneo(Carmona & Prades, 2009).

Numa articulação com OA, o balanço anabólico e catabólico da cartilagem articular encontra- se comprometido, dominando a capacidade de degradação sobre a capacidade de reparação da

cartilagem articular. A taxa de síntese de PGNs pelos condrócitos é insuficiente para compensar a sua taxa de destruição diminuindo assim progressivamente a concentração da MEC. Associada à perda dos PGNs, ocorre a degradação das moléculas de colagénio manifestando-se como uma fibrilação superficial da cartilagem (Jara & Corrêa, 2016).

Tudo isto leva a que a cartilagem perca as suas propriedades viscoelásticas e deixe de ter capacidade de suportar as cargas normais, ocorrendo a formação de fissuras, separação da cartilagem, remodelação do osso subcondral e dos tecidos moles articulares (Jara & Corrêa, 2016).

Em seguida, de forma sucinta, vão ser descritas as biomoléculas envolvidas no processo catabólico.

3.3.2.1

Biomoléculas envolvidas no processo catabólico

3.3.2.1.1 Enzimas responsáveis pela degradação da MEC

Diversas enzimas têm um papel na degradação dos diversos componentes da MEC, nome- adamente as metaloproteinases (MMPs), proteinases aspárticas, proteinases cisteínicas e pro- teinases séricas. Apesar de ser conhecido que todas estas enzimas, têm um papel ao nível da degradação da MEC da cartilagem, é consensual que MMPs são as que têm maior ação a este nível, tendo a capacidade de degradar a maioria dos seus componentes (Carmona & Prades, 2009).

Estas pertencem a um grupo de endopeptídases dependentes de zinco e podem ser secre- tadas por sinoviócitos, condrócitos, macrófagos e neutrófilos. As MMPs descritas com interferên- cia no processo fisiopatológico da OA são as colagenases MMP-1, MMP-8 e MMP-13, a estro- melisina MMP-3 e as gelatinases MMP-2 e MMP-9 (Carmona & Prades, 2009).

A destruição das moléculas de colagénio tipo II é feita, essencialmente, pelas colagenases MMP-1 (produzida pelos sinoviócitos) e MMP-13 (produzida pelos condrócitos). Esta última, tem elevado impacto ao nível da degradação da cartilagem, sendo a mais eficiente a destruir as mo- léculas de colagénio tipo II, tendo também ação sobre o aggrecan dos PGNs (Carmona & Prades, 2009).

Sabe-se que a interleucina 1 (IL-1) e o FNT-α estimulam a produção de MMP’s e que a sua ação depende dos níveis de atividade enzimática e da presença de inibidores, como os inibidores teciduais da metaloproteinase (TIMPs) e de α-macroglobulina (Carmona & Prades, 2009).

3.3.2.1.2 Citoquinas

As citoquinas estão naturalmente presentes na articulação. Estas, dividem-se em três grupos conforme os efeitos produzidos ao nível do metabolismo articular: citoquinas anabólicas, citoqui- nas catabólicas e citoquinas modeladoras ou reguladoras. As catabólicas são as envolvidas no processo de desenvolvimento da OA e, por isso, o seu modo de ação irá ser descrito de forma mais detalhada (Carmona & Prades, 2009).

As citoquinas catabólicas mais importantes são as proteínas pró-inflamatórias como a IL-1 e o FNT-α. Na cartilagem com OA há um excesso de recetores para estas duas últimas, que ao serem ativados têm efeitos negativos ao nível do metabolismo dos condrócitos. A atividade da IL-1 é potenciada pelo FNT-α e ambas induzem os condrócitos e sinoviócitos a produzir outras citoquinas como a IL-8 e IL-6, MMPs, oxido nítrico e prostaglandina E2 (PGE2) que inibem a

produção de aggrecan e de moléculas de colagénio tipo II. A IL-1 temtambém influência ao nível dos processos proliferativos, como a formação de osteófitos, que em parte é provocada pela estimulação dos osteoblastos por esta citoquina (Carmona & Prades, 2009).

Pensa-se que uma das citoquinas catabólicas mais importantes é um subtipo da IL-1, a IL- 1β. Esta inibe as vias metabólicas que os condrócitos utilizam para reparar a MEC lesionada e reduzem a produção de TIMPs (Carmona & Prades, 2009).

As citoquinas modeladoras ou reguladoras, como a IL-4, IL-10 e IL-13, contrapõe os efeitos das citoquinas pró-inflamatórias através duma inibição da síntese de IL-1 e da estimulação da síntese de TIMPs e de recetor antagonista da IL-1 (Carmona & Prades, 2009).

3.3.2.1.3 Eicosanoides

As prostaglandinas, os tromboxanos e os leucotrienos fazem parte de um grupo de metabo- litos derivados da cascata do ácido araquidónico, denominados eicosanoides. O ácido araquidó- nico, é um ácido gordo é um constituinte dos fosfolípidos pertencentes à membrana celular de todas as células. Quando libertado é oxidado pela COX, promovendo a síntese de prostaglandi- nas ou oxidado pela 5-lipoxigenase, promovendo a síntese de leucotrienos. Os ecosanoides es- tão presentes em elevada quantidade em articulações inflamadas, possivelmente resultado da ativação, por parte de citoquinas catabólicas e outros mediadores inflamatórios sobre a COX (Carmona & Prades, 2009).

A PGE2 é responsável por eventos importantes que ocorrem ao nível do processo infla-

matório, tal como, promover a vasodilatação, reduzir o limiar do estímulo doloroso, facilitar a regulação do fator ativador de plasminogénio e promover a destruição de PGNs. Esta destruição, contribui para a degradação da MEC e consequente, erosão da cartilagem e osso subcondral. A PGE2 estimula também a síntese de MMPs. No entanto, tem também um efeito anti-inflamatório

estimulando a produção de citoquinas anabólicas. Assim, possuí um papel crucial ao nível da regulação do processo inflamatório (Carmona & Prades, 2009).

Os leucotrienos produzidos pela via da lipoxigenase causam vasodilatação e quimiota- xia. Existem evidências de que, alguns leucotrienos nomeadamente o LTB estão envolvidos no mecanismo o fisiopatológico da OA, no entanto, este ainda não está bem explicado. Sabe-se que existe uma correlação positiva entre o número de leucócitos e a concentração de LTB no LS de articulações afetadas (Carmona & Prades, 2009).

3.3.2.1.4 Oxido nítrico e outros radicais

O oxido nítrico, tal como outros radicais livres derivados do oxigénio, nomeadamente peró- xido e superóxido, são mediadores inflamatórios libertados por diversos tipos de células das ar- ticulações afetadas. Estes têm a capacidade de afetar a biossíntese de PGNs, colagénio e HA, tal como, promover a libertação de outros mediadores inflamatórios pelos condrócitos e sinovió- citos. O oxido nítrico também interfere com ação do recetor antagonista da IL-1 (Carmona & Prades, 2009).