Esquema 49 – Formação exclusiva do diastereoisômero 112.
Dois estados de transição foram propostos para o ataque nucleofílico intramolecular do anel aromático ao íon N-acilimínio 127. Ambos os estados de transição ET I e ET II apresentam aproximações synclinais do átomo de carbono nucleofílico do anel aromático (HOMO) em relação ao átomo de carbono eletrofílico do íon N-acilimínio (LUMO). Entretanto, o acesso do anel aromático ao sítio eletrofílico do íon N-acilimínio no ET I é menor devido ao maior efeito estéreo entre os grupos acetóxi e o anel aromático, o que desestabiliza o estado de transição e a formação do isômero 112 cis. Já em ET II, o efeito estéreo é menor favorecendo assim, a formação exclusiva do isômero 112 trans (Figura 34).
Figura 34 – Sugestão de estados de transição que levam à formação exclusiva da trans- pirroloisoquinolinona 112.
Comparando a metodologia desenvolvida com as descritas na literatura, o pentacloreto de nióbio se mostrou mais eficiente, uma vez que condições brandas (temperatura ambiente) e quantidades subestequiométricas de NbCl5 foram suficientes na formação do íon N-acilimínio 127, fornecendo a pirroloisoquinolinona 112 em rendimentos quantitativos e a formação exclusiva do diastereoisômero trans (Tabela 4).
As metodologias descritas na literatura (Tabela 4) trazem condições reacionais variadas e estas, em muitos casos, são drásticas. Tais condições envolveram refluxo (entradas 3-6), uso de ácidos minerais fortes (entradas 3 e 4), uso de grande excesso de ácido de Lewis (entradas 1 e 9) e longos tempos reacionais, levando à formação das trans-pirroloisoquinolinonas em rendimentos variados (22-92%).
Tabela 4 – Metodologias descritas na literatura.
Entrada Substrato Produto Ácido de
Lewis (eq.) Temp. (ºC) Tempo (h) Rend. (%) 1a BF3OEt2 (6,0) TA 48 74 2b BF3OEt2 TA 14 36 3b 10% HCl aq refluxo 12 22 4b 10% HCl aq refluxo 12 49 5b HCO2H refluxo 17 55 6b 1. HCO2H 2. AcCl/EtOH refluxo 17 90 7b 1. CF3SO3H 2. AcCl/EtOH TA 1 82 8b 1. BF3OEt2 2. AcCl/EtOH TA 1,5 84 9c BF3OEt2 (3,0) TA 3 92 10d NbCl5 (0,6) TA 3 >99
De todas as metodologias encontradas, a mais eficiente e com condições reacionais mais brandas para a síntese de 112 foi desenvolvida por Kaluza e Mostovicz.77b A partir da triacetóxi lactama 111, na presença de 3 equivalentes de BF3OEt2, à TA, por um período reacional de 3 horas, a correspondente trans- pirroloisoquinolinona 112 foi obtida em 92% de rendimento como um único diastereoisômero (Entrada 9). A grande desvantagem desta metodologia está no uso de excesso de ácido de Lewis.
Estudos de ciclização intramolecular da -acilóxi lactama 110, derivada do ácido (S)-málico, e de substratos derivados da triptamina, utilizando quantidades subestequiométricas de NbCl5 estão sendo realizados no laboratório.
2.4 – Conclusão
Com os bons resultados obtidos, comprovou-se a eficiência do pentacloreto de nióbio (NbCl5) como ácido de Lewis em promover a formação de íons N-acilimínio cíclicos quirais para posteriores ataques de nucleófilos, tanto inter- quanto intramolecularmente. Os melhores resultados foram observados utilizando 0,6 equivalente de NbCl5. Utilizando 0,25 equivalente, não se isolou o produto desejado.
Pôde-se observar que tanto a temperatura quanto o tempo de reação influenciaram nos rendimentos para os diferentes nucleófilos utilizados, porém não influenciaram na estereosseletividade, no caso do aliltrimetilsilano. Os melhores rendimentos, quando utilizado aliltrimetilsilano, foram obtidos com um tempo maior de reação, 16-18 h, e a uma temperatura um pouco mais elevada (TA).
A reação de adição do sililenoléter da acetofenona forneceu dois diastereoisômeros, após purificação em coluna cromatográfica, em um bom rendimento de 81% e em uma proporção de 2:1 em favor do isômero trans, após análise espectroscópica.
As reações de adição nucleofílica utilizando indol como nucleófilo forneceram os produtos de adição em ótimos rendimentos, 80-90%, após
purificação cromatográfica. Para estes resultados, foram utilizados 1,2 e 2 equivalentes de indol, respectivamente.
A reação de adição do N-sulfonilindol forneceu os produtos de adição em um bom rendimento, 75%. Esse menor rendimento pode ser explicado pelo fato de que o N-sulfonilindol é menos reativo que o indol devido ao efeito retirador de elétrons do grupo sulfona ligado ao nitrogênio, o que diminui a densidade eletrônica e, conseqüentemente o caráter nucleofílico do indol, dificultando assim a sua alquilação na posição 3.
Analisando os espectros de RMN 1H obtidos, pode-se dizer que as reações com indol e N-sulfonilindol como nucleófilos forneceram quase que exclusivamente o isômero trans. Esta seletividade se deve a razões estéreas que o nucleófilo volumoso encontra ao se aproximar do íon, já que uma das faces está impedida, no carbono C-4, pelo grupo acetóxi.
Vale salientar que derivados de indóis, até este momento, nunca haviam sido pesquisados como nucleófilos em reações de adição nucleofílica intermolecular a íons N-acilimínio quirais, fornecendo assim dois compostos novos.
Foi estabelecida uma eficiente metodologia usando quantidades subestequiométricas de NbCl5 como ácido de Lewis para a formação do íon N- acilimínio 127 e posterior reação de ciclização intramolecular, fornecendo a correspondente trans-pirroloisoquinolinona 112 em rendimento quantitativo e como um único diastereoisômero.
Capítulo III
Estudo Metodológico e Diastereosseletivo das Reações de
Adição de Enolatos de Nióbio a Aldeídos e Iminas
3.1 – Introdução
A reação de adição aldólica é de fundamental importância em biossíntese por proporcionar a construção de unidades de poliacetatos e polipropionatos presentes em diversos produtos naturais com atividade farmacológica destacada.105 Já na reação de adição de enolatos metálicos a iminas, também conhecida como reação do tipo Mannich, os compostos formados podem ser transformados em -aminoácidos e seus derivados, os quais possuem atividade farmacológica relevante e são importantes intermediários na síntese de produtos naturais (Esquema 50).
Esquema 50 – Formação de unidades de polipropionato e -aminocompostos a partir das