FREQUÊNCIA DE ALTERAÇÕES COM EEI

5.2.1. GENE SCN1A

Dos 75 pacientes com Encefalopatias Epilépticas da Infância analisados, 12 são portadores de alterações potencialmente deletérias no gene SCN1A.

Uma alteração inédita do tipo frameshift (c.1693-1694insTT) no éxon 11 do gene SCN1A gera um códon de parada prematuro (p.Ser565PhefsX59), que provoca a formação da proteína truncada. A paciente não apresenta critérios clínicos para Síndome de Dravet, e por não apresentar alterações estruturais ou metabólicas, foi classificada clinicamente como portadora de uma Encefalopatia Epiléptica de causa desconhecida. Graças a esse estudo molecular realizado podemos sugerir que essa alteração seja responsável pelo fenótipo apresentado pela paciente em questão.

O paciente com uma alteração do tipo missense inédita no éxon 21 (c.4244T>C), considerada possivelmente deletéria pelos softwares de predição do impacto da alteração na função da proteína utilizados também não apresenta quadro clínico de Síndrome de Dravet, a primeira crise epiléptica teve início aos 3 meses de vida, não apresenta crises febris, e além do déficit de desenvolvimento cognitivo o paciente apresenta transtorno comportamental de caráter autista. Essa alteração encontrada parece ser responsável pelo fenótipo apresentado.

A alteração no éxon 23 (c.4435A>T), também é possivelmente a responsável pelo fenótipo do paciente que apresenta déficit cognitivo e epilepsia de difícil controle, no entanto, não apresenta sinais clínicos de Síndrome de Dravet. Essa alteração também era inédita e considerada deletéria.

O paciente portador da variante rs121917922 possui diagnóstico clínico de Síndrome de Dravet e alta refratariedade ao tratamento com DAE (drogas antiepilépticas). Essa alteração parece ser a causa desse transtorno, pois foi prevista como tendo um impacto deletério na função da proteína pelos softwares de predição utilizados. Não foram encontradas informações de frequência dessa alteração na população.

A alteração inédita e considerada deletéria encontrada no éxon 7 em um paciente com sinais clínicos de Síndrome de Dravet (c.1007G>A) é possivelmente responsável pelo fenótipo apresentado.

O paciente portador da alteração no éxon 8 (c.1094T>G) foi diagnosticado com Encefalopatia Epiléptica de causa desconhecida. O início das crises ocorreu aos 2 meses de vida, com posterior déficit de desenvolvimento e sem crises febris. Essa alteração era inédita e considerada deletéria, e provavelmente é responsável pelo fenótipo apresentado.

A alteração no éxon 26 (c.5179G>T) também foi considerada deletéria, era inédita e provavelmente responsável pelo fenótipo apresentado pelo paciente, diagnosticado clinicamente com Síndrome de Dravet.

A variante rs121917957, encontrada em um indivíduo com Encefalopatia epiléptica de causa desconhecida, foi considerada deletéria pelos softwares de predição utilizados. Não foram encontradas informações de frequência dessa alteração na população.

A variante rs121917929 foi considerada deletéria e parece ser a responsável pelo quadro do paciente com encefalopatia de difícil controle. Não foram encontradas informações de frequência dessa alteração na população.

A variante rs121917976, também encontrada em apenas um indivíduo com encefalopatia de difícil controle sem causa definida, foi considerada deletéria. Não foram encontradas informações de frequência dessa alteração na população, mas ela parece ser a causa do fenótipo apresentado por esse paciente.

A paciente portadora da variante rs121918809 (c.5266T>C) apresenta fenótipo típico da Síndrome de Dravet, com alta refratariedade ao tratamento com DAE e altíssima sensibilidade ao aumento de temperatura. Essa alteração justifica o fenótipo apresentado, foi considerada deletéria na função da proteína e não tem informações relatadas sobre sua frequência na população.

A alteração do tipo stop-gained, (c.1400C>G) não havia sido descrita e não foram relatadas informações sobre seu potencial deletério na função da proteína pelos softwares de predição utilizados. O paciente com essa alteração apresenta encefalopatia epiléptica sem causa definida. É possível que essa

alteração tenha um impacto deletério na função da proteína e seja responsável pelo fenótipo apresentado.

Os resultados suportam a importância de testar o gene SCN1A em todos os pacientes com suspeita clínica desses distúrbios, e não apenas nos quadros típicos de Síndrome de Dravet. Dezesseis por cento dos pacientes com EEi que tiveram o gene SCN1A analisado apresentaram alterações possivelmente deletérias que podem justificar o fenótipo apresentado. Desses 12 pacientes, apenas 3 apresentavam critérios clínicos para Síndrome de Dravet, portanto, 75% dos pacientes com alterações identificadas apresentavam outras encefalopatias de difícil diagnóstico.

5.2.2. OUTROS GENES

Foi encontrada uma alteração potencialmente deletéria no gene CHD2 em um paciente com Encefalopatia Epiléptica a esclarecer. Essa alteração corresponde a 1% dos pacientes com EEI estudados. O paciente portador dessa alteração (rs770993927) não teve nenhuma alteração encontrada no gene SCN1A, portanto, o gene CHD2 também parece estar relacionado à etiologia das EEI.

Foi encontrada uma alteração potencialmente deletéria no gene SCN2A em um paciente com Encefalopatia Epiléptica a esclarecer. Essa alteração corresponde a 1% dos pacientes com EEI estudados. O paciente portador dessa alteração (rs2228980) não teve nenhuma alteração encontrada no gene

SCN1A, portanto, o gene SCN2A também parece estar relacionado à etiologia

das EEI.

No gene SCN1B foi encontrada a variante rs67701503 em 26 dos 78 pacientes estudados, correspondendo a uma frequência de 0.33. Como na população a frequência dessa alteração é 0.12, apesar de essa alteração ter sido considerada possivelmente deletéria pelos programas de predição, ela não parece ser responsável pelo fenótipo das EEI nos pacientes estudados.

Dado que não foram encontradas alterações possivelmente deletérias nos genes GABRG2 e PCDH19, apesar de terem sido adicionados ao painel pela

sua relação com as EEI relatada na literatura, eles não parecem estar envolvidos na etiologia das EEI na nossa casuística.

No entanto, esses achados demonstram a importância de avaliar outros genes, além do SCN1A, nos pacientes com EEI.