As células dendríticas mielóides são essenciais para direcionar a resposta imune adaptativa, e são uma das primeiras células a interagir com o HIV-1 nos sítios de mucosa, podendo facilitador a transmissão para outras células(BORROW P, 2011) . Já as pDCssão consideradas as principais produtoras de IFN tipo I em resposta à infecções virais (GIBSON et al., 2002). Ambas as DCs respondem a estímulos de TLRs, sendo o TLR7 expressos pelas mDCs e TLR8 nas pDCs (FIEBIG EW, et al. 2003)
Na sequência analisamos o perfil de resposta das DCs em relação aos estímulos indutores de resposta de IFN tipo I, avaliando a frequência as pDCs secretoras de IFN-α e de mDCs secretoras de TNF-α em células mononucleares do sangue periférico por citometria de fluxo.
Os resultados mostram que a freqüência das pDCs que produzem IFN-α em situação basal não difere entre os grupos,mas quando estimulados com ligante de TLR 7/8 (CL097), a frequência de células pDCs produtoras de IFN-α no grupo ENI e HIV-1 aumentam em relação ao grupo controle (Figura 10). O estímulo cGAMP,ligante de STING, mostrou que todos os grupos foram capazes de ser estimulados, sem diferir entre os grupos.
A freqüência de células mDCs produtoras de TNF-α foi avaliada e não houve diferença entre os grupos em situação basal e nas situações estimuladas por CL097 e cGAMP (Figura11).
Os resultados são preliminares e a amostragem ainda precisa ser ampliada para confirmação dos achados.
50 Basal 0 5 10 15 ENI CTRL HIV % p DC s I F Na + 0 5 10 15 20 25 ___________ _____________________* * CL097 ENI CTRL HIV % p DC s I F Na + cGAMP 0 5 10 15 20 ENI CTRL HIV % p DC s I F Na +
Figura 11 - .Análise da freqüência de células dendríticas plasmocitóides (HLA-DR+ CD123+)
produtoras de IFN-α. A) Estratégia de gate em células HLADR+CD123+IFNα+. B) As CMNs de indivíduos ENIs (n= 6), HIV (n=5) e controles saudáveis (n= 7) foram estimuladas por 18 horas com agonista de receptor TLR7/8 (CL097) e ligante de STING (cGAMP). Os dados estão representados como média. * p<0.05.
A A
B B
51 Basal 0 5 10 15 CTRL ENI HIV % m DCs T NF CL097 0 20 40 60 80 CTRL ENI HIV % m DCs T NF cGAMP 0 20 40 60 CTRL ENI HIV % m DCs T NF
Figura 12 - .Análise da freqüência de células dendríticas mielóides (HLA-DR+ CD11c+)
produtoras de IFN-α. A) Estratégia de gateem células HLA-DR+CD11c+TNFα+. B) As CMNs de indivíduos ENIs (n= 6), HIV (n=5) e controles saudáveis (n= 7) foram estimuladas por 18 horas com agonista de receptor TLR7/8 (CL097) e ligante de STING (cGAMP). Os dados estão representados como média. * p<0.05.
A A
B B
52
4 Discussão
No presente estudo analisamos os fatores de restrição viral, fatores envolvidos na cascata de produção de IFN tipo I e fatores reguladores desta via em células mononucleares do sangue periférico e do lavado bucal de indivíduos expostos não infectados e seus parceiros infectados pelo HIV-1. Em geral a expressão dos fatores antivirais mostrou que é necessária uma infecção seja com CV indetectável ou com viremia para indução dos fatores. Além dos fatores que regulam a resposta de interferon tipo I, também regulados positivamente, como um mecanismo de feedback. Sendo assim, os dados evidenciam que há um menor potencial inflamatório nos ENI, em especial no compartimento de mucosa oral.
O casal sorodiscordante composto por ENI e infectado por HIV mostram longo tempo de relacionamento de aproximadamente 11 anos (0,5 – 22 anos) e que o parceiro infectado por HIV teve início de tratamento de 7,7 anos (0,38 – 10 anos). Apenas três dos parceiros infectados por HIV mostraram carga viral detectável até o momento da coleta e a média do tempo de diagnóstico de infecção foi de 10,7 anos (3 – 18 anos), mostrando que por uns 3 anos os indivíduos foram expostos com os parceiros ainda sem tratamento. Até o momento da coleta a sorologia dos ENIs permaneceu negativa ao HIV-1. Além disto, os casais relatam sexo sem proteção por 3-4 vezes por mês. Esses dados evidenciam que ao longo do relacionamento houve baixa exposição ao HIV-1, mas contínua, sem causar infecção.
Os achados mostraram aumento da expressão gênica de fatores antivirais como a APOBEC3G nos indivíduos infectados em relação aos indivíduos ENIs e aos controles saudáveis. Na infecção por HIV-1 há indução da expressão de Apo3G, um fator capaz de bloquear a infecção in vitro (DANG et al., 2006). Previamente,em nosso grupo evidenciamos que há um aumento na expressão de Apo3G em células mononucleares e da placenta de mães infectadas por HIV e em células do cordão umbilical (PEREIRA et al., 2014). O modelo de exposição vertical mostrou que a expressão desse fator no recém-nato pode ocorrer pela influência da transferência de células maternas ao feto. O que sugere que a indução do fator Apo3G é decorrente da entrada do vírus na célula, razão pelo qual evidenciamos níveis similares de expressão nos ENIs e indivíduos controle. Em contraste, tem sido descrito aumento de expressão de Apo3G em indivíduos ENI em relação aos indivíduos controles, ou seja, na ausência de infecção
53 (VAZQUEZ-PÉREZ, et al, 2009). Em nossos dados, o grupo ENI mostrou expressão de Apo3G semelhante ao grupo controle, é possível que a intensidade de exposição e a viremia dos parceiros infectados possa influenciar no nível de expressão do fator antiviral. Na nossa coorte na grande maioria dos parceiros infectados possuem CV indetectável, nos 3 indivíduos infectados com CV detectável e seu respectivo parceiro ENI não mostraram alterações na expressão do fator. A diminuição da exposição viral pode diminuir a expressão de fatores antivirais (VAZQUES-PEREZ, et al 2009), de fato nossa coorte de ENI é caracterizada por baixa exposição ao HIV-1, mas contínua e duradoura.
Enquanto a expressão de Apo3G é pronunciada com a infecção seja nos indivíduos infectados por HIV com CV detectável ou indetectável, a expressão de TRIM 5α foi mais intensa nos indivíduos virêmico sem relação ao grupo ENI. Contudo, elevados níveis de expressão de TRIM5α tem sido descrito em trabalhadoras do sexo, ENI, em relação aos soroconvertores, infectados por HIV-1 (SEWRAM, et al 2009). Os níveis de TRIM5α, pré e pós infecção foram similares nos soroconvertores. A expressão de TRIM5α parece estar associada com reduzida suscetibilidade à infecção por HIV. Em nossos dados, a expressão de Apo3G, como também Trim5α, foi expressa na vigência da infecção, sendo o Trim5α nos virêmicos. Na coorte dos ENI, há a possibilidade de algum indivíduo ENI tornar-se infectado, contudo, durante todo o período de análise, mesmo em trabalho prévio (LIMA, et al, 2014), não verificamos casos de soroconversão.
Curiosamente, não houve alteração na expressão dos fatores TRIM22 e SAMDH1 nos indivíduos infectados por HIV-1. Esses fatores de restrição viral são induzíveis por IFN tipo I e podem ser regulados por algum fator relacionado a esta via. Nossos dados coincidem, em parte,com um estudo que mostra que indivíduos ENI possuem expressão de TRIM5α, Apo3G e Teterina em células T CD4+ similar aos controles saudáveis (MOUS et al., 2012).
O fato de não ser detectada alteração na expressão dos fatores antivirais nos ENIs nos levou a investigar a expressão de fatores relacionados a via de sinalização do INF tipo I (STING, TBK-1 e IFN-β) e fatores que podem regular essa via (IL10, SOCS3, FOXO3 e TREX1).
A expressão do fator indutor de INF-I, STING que é expresso constitutivamente na membrana do complexo de golgi de macrófagos, células dendríticas, linfócitos e células epiteliais, está preservada em todos grupos analisados do estudo. Em
54 contrapartida os fatores da cascata do IFN-I, TBK1 e IFN-β estão com a expressão elevada nos indivíduos infectados pelo HIV-1, o que corrobora com a correlação positiva da expressão dos fatores de restrição viral. Em células T infectadas com vírus HIV-1 modificado esses fatores reconhecem DNA citosólico pela proteína IFI16 (IFN-
inducibleprotein 16) mas falham na indução de produção de IFN tipo I. Células que são
transfectadas com DNA exógeno, recrutam STING e a quinaseTBK-1 mas não produzem IFN-I (BERG K et al., 2014). Fato que salienta não existir diferença de expressão de STING é por ser uma possível ativação da proteína IFI16, que já foi descrita como função reguladorada replicação viral (JAKOBSEN et al., 2013).
Está descrito que o papel do IFN- I na infecção pelo SIV é de prevenir a infecção e diminuir a progressão para a doença (SANDLER et al., 2014). Além de ser descrito que quando tratados com IFN-I, macacos diminuem a taxa de replicação viral sem uma ativação imune exacerbada (VANDERFORD et al, 2012). Em humanos a produção de IFN-α é relacionada como proteína marcadora de doença, por ser uma proteína imunoativadora (HARDY et al., 2013). Nossos resultados mostraram que a produção de IFN-I está aumentada nos infectados por HIV-1 em relação ao grupo ENI e controle, salientando que ser necessária a infecção para ativação dos fatores estudados.
Quanto aos fatores reguladores da cascata de IFN tipo I, selecionamos a IL10 e os fatores Socs3 e forkhead box protein O3 (Foxo3). O IFN tipo I induz Socs 1 e Socs 3 como feedback negativo para limitar a extensão e duração da resposta IFN tipo I (YOSHIMURA et al., 2012). A Foxo3 é um fator regulador negativo de vários genes antivirais, como do IRF-7 (LITVAK, et al., 2012).
As proteínas SOCS competem com STAT na ligação receptor de Interferon (IFNAR) e suprimem a atividade de JAK. De fato, verificamos o aumento da expressão de IL-10 e Socs3 estão elevados nos indivíduos infectados por HIV-1, mas com CV detectável. A elevação desses fatores pode ser um mecanismo de regulação para evitar os efeitos inflamatórios conduzidos pela resposta de IFN tipo I, sabidamente inflamatória, em especial quando há viremia e ativação imune. Essas proteínas inibidoras também são induzidas que ativam a sinalização via JAK-STAT.
Além disso, o IFN-I induz genes estimuladores de interferon (ISGs) que envolve o remodelamento da cromatina e recrutamento de vários fatores transcricionais (IVASHKIV LB et al., 2014). Em células não estimuladas a transcrição de ISG é suprimida por fatores repressores da transcrição tal como Foxo3 bem como outros complexos repressores. No ENI há baixa expressão de Foxo3 e dos fatores envolvidos
55 na resposta de IFN do tipo I,o que sugere que outros fatores de regulação possam estar atuantes, como os microRNAs, outros fatores epigenéticos e ou fator regulador a proteína USP18 (ubiquitincarboxy-terminal hydrolase 18). Não avaliamos os receptores de IFN-I, para verificar se podem estar modulados na infecção, este parâmetro será avaliado futuramente.
A maior ativação dos fatores reguladores nos indivíduos infectados por HIV-1 virêmicos, foi em paralelo a elevação dos níveis de quimiocinas pró-inflamatórias no compartimento de mucosa oral. A análise desse compartimento foi devido a constante prática de sexo oral entre os grupos de ENI e o parceiro infectado. Verificamos uma expressão muito baixa de fatores antivirais nas células epiteliais do lavado bucal, que não se alteraram com a infecção por HIV. Contudo, este tipo de fator pode estar relacionado com o tipo celular desse compartimento. Realizamos também a análise de alfa-defensina mas também encontramos níveis indetectáveis de expressão.
Asquimiocinas, CXCL10 e CXCL9 são induzíveis por interferon-gama, ambos detectados em níveis elevados no lavado bucal de indivíduos infectados por HIV-1, em paralelo aos níveis de CCL2. O sexo oral é frequentemente relatado como prática comum entre os casais sorodiscordantes.O HIV-1 podeserrecuperado a partir dasaliva deindivíduosinfectados, geralmente as concentraçõessão mais baixosdo que os observadosno sangue ousecreçõesgenitais (LIUZZI, et al., 1996).Indivíduos ENI, homens que fazem sexo com homens (HSH), mostram elevados nívels de quimiocinas CCL2, CCL4, CCL5 e CCL11comparados a controles com baixo risco de infecção (HASSELROT et al., 2010). Além disto, a exposição ao HIV oral induz a produção de anticorpos IgA1 com capacidade neutralizante na saliva de homensnão infectadosque mantém relações com sexuaiscom homensinfectados por HIV (HASSELROT, et al., 2009). De fato, seria importante avaliar os níveis de IgA na saliva e avaliar o potencial neutralizante no casal sorodiscordante. Em nossa coorte ENI, tem 6 casais homossexuais, contudo não está claro se os maiores niveis detectados estão relacionados com os HSH.
A quimiocina CCL2como também CCL3, CCL4 e CCL5 são conhecidas por diminuir a expressão de receptores CC, reduzindoassim possíveis alvos do HIV-1 (LEHNER , et al., 2000). Os baixos níveis das quimiocinas analisadas na saliva dos ENI, incluindo CCL2, sugere que a integridade na expressão dos receptores CC no compartimento.
56 Desta forma continuamos a avaliar se seria possível modular a resposta de IFN tipo I através da ativação da via STING, o principal regulador de IFN-I e ligantes sintéticos da via TLR 7/8.Em estudo prévio foi observado que o ligante de TLR7/8 foi estratégico para ativar as mDCs secretores de TNF-α de mães infectadas por HIV-1 e recém-natos (CARDOSO et al., 2013). Já as pDCs que possuem baixa expressão de TLR7 o ligante foi capaz de restaurar parcialmente a secreção de IFN-I dessas células, sugerindo um déficit na sinalização de IFN-I na infecção por HIV-1. Contudo não há relatos sobre a importância desses ligantes na resposta no ENI. Apesar dos dados mostrar que o ligante de TLR7/8 é capaz de aumentar a freqüência de pDCs secretoras de IFN-I nos grupos HIV e ENI, é preciso ampliar a amostragem para confirmar os resultados. Esta ativação das pDCs mostra a eficiência do ligante em ativar a produção de IFN-I via TLR8, considerando a baixa expressão de TLR7nessas células. Em indivíduos ENI tem sido descrito aumento funcional da produção de IFN-α, após estímulo com CpG, não alterando o número circulante, sugerindo que a contínua estimulação por HIV-1 pode induzir a resistência viral nesses indivíduos (SINGLAANUJ, et al., 2012).
Além disto, as proteínas citosólicas do HIV-1 podem contribuir para a secreção de IFN-α das pDCs. A exonuclease citosólica Trex1 suprime a detecção inata em células T CD4+ e macrófagos (LEPELLEY et al, 2011), e a proteína Tat pode inibir a proteína quinase R, que pode explicar apredominância dereconhecimento TLR do HIVparasecreção de IFN empDCs. Sendo assim a busca de marcadores biológicos de proteção se faz necessário em meio a falhas de vacinas já estudadas. A questão do STING na indução de IFN tipo I e do agonista de TLR7/TLR8 ativar as células dendríticas plasmocitoides salientam o seu potencial adjuvante vacinal nas infecções virais.
57
5 CONCLUSÃO
Os resultados permitiram concluir que:
1. A presença do HIV intracelular parece ser o principal fator de desencadeamento de fatores antivirais em células mononucleares do sangue periférico. Os resultados sugerem que a entrada do vírus na célula, desencadeia os fatores antivirais como também das vias de regulação da resposta de interferon tipo I, os quais não foram evidenciados com a exposição ao vírus;
2. Há baixa expressão de fatores antivirais em células do lavado bucal nos casais sorodiscordantes, contudo, nesse compartimento de mucosa, foram detectados elevados níveis de quimiocinas induzíveis por interferon–gama somente no parceiro infectado por HIV;
3. Os dados evidenciam que nos ENI há um menor potencial inflamatório, que precisam ser explorados para a compreensão dos mecanismos de resistência à infecção por HIV-1.
58
*De acordo com: ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE NORMAS TÉCNICAS. NBR 6023: informação e documentação: referências: elaboração. Rio de Janeiro, 2002
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