da express˜ao do gene alvo a partir dos genes preditores. Por outro lado, um CoD igual a 1 (um) significa que o conhecimento da express˜ao dos genes preditores permite obter completamente a express˜ao do gene alvo. Dessa forma, em termos de coeficiente de determina¸c˜ao, o nosso problema de sele¸c˜ao de caracter´ısticas passa a ser o de encontrar subconjuntos de vari´aveis aleat´orias de tamanho k com CoDs altos.
4.8 Genes de Predi¸ c˜ ao Intrinsicamente Multivariada
Uma propriedade importante do CoD ´e que dado um gene alvo fixo, o CoD aumenta na medida em que novos genes preditores s˜ao adicionados. Sendo assim, para um gene alvo Y temos que θ{X1,...,Xk−1}(Y) ≤ θ{X1,...,Xk}(Y). Embora ambos os CoDs possam ter o mesmo valor ´e muito comum obter uma desigualdade restrita. Dessa maneira, obtemos incrementos de CoD da forma θ{X1}(Y) < θ{X1,X2}(Y) < θ{X1,X2,X3}(Y). Se os genes preditores fornecem informa¸c˜ao suficiente, o CoD atinge valores altos ap´os um certo n´umero de genes adicionados.
Considere a seguinte configura¸c˜ao de CoDs apresentada na Tabela 4.2. De acordo com a tabela o CoD ´e alto quando os trˆes genes s˜ao usados simultaneamente como preditores, mas se cada gene for usado individualmente como preditor os seus CoDs s˜ao muito baixos, ou seja, nenhuma rela¸c˜ao preditiva ´e obtida utilizando-se apenas um gene de cada vez.
Para entender melhor a situa¸c˜ao exposta, um gene alvo que satisfaz esta rela¸c˜ao poderia ter um papel importante e vital dentro da c´elula, pois necessita de todos os trˆes genes para ser controlado. Assim, genes alvos que satisfazem esta propriedade devem ser genes envolvidos em processos biol´ogicos na qual somente podem ser ativados ou desativados por um determinado subconjunto de genes de forma simultˆanea. Genes alvos que se com-portam desta maneira s˜ao chamados degenes de predi¸c˜ao intrinsicamente multivariada, ou simplesmentegenes IMP (do inglˆes Intrinsically Multivariately Predictive genes).
Z θZ(Y) {X1} ≈0 {X2} ≈0 {X3} ≈0 {X1, X2, X3} ≈1
Tabela 4.2: Configura¸c˜ao de CoDs.
Quando temos a configura¸c˜ao da Tabela 4.2 dizemos que Y ´e um gene IMP de grau 1. Este conceito pode ser estendido para subconjuntos maiores de genes preditores. Por exemplo, considere a segunda configura¸c˜ao de CoDs na Tabela 4.3 abaixo:
Neste caso, os genes preditores n˜ao ajudam a predizer o estado do gene alvoY quando tomados de dois em dois. Por´em, quando tomamos os trˆes genes predidores simultanea-mente temos uma forte rela¸c˜ao preditiva. Sendo assim,Y ´e um gene IMP de grau 2.
4.8. Genes de Predi¸c˜ao Intrinsicamente Multivariada ime-usp Z θZ(Y)
{X1, X2} ≈0 {X1, X3} ≈0 {X2, X3} ≈0 {X1, X2, X3} ≈1
Tabela 4.3: Segunda configura¸c˜ao de CoDs.
Para entender melhor o interesse em genes que se comportam como um gene IMP vamos considerar um exemplo simplificado de transcri¸c˜ao, onde a informa¸c˜ao gen´etica ´e transferida do DNA para o RNA. Na Figura 4.6 temos trˆes genes: A, B e C. Para que o gene C seja transcrito ele necessita dos fatores de transcri¸c˜ao A e B. Se apenas o fator de transcri¸c˜ao A estiver presente o gene C n˜ao ´e transcrito. O mesmo ocorre se tivermos apenas o fator de transcri¸c˜ao B presente. Sendo assim, o gene C necessita de ambos os genes, A e B, e seus respectivos fatores de transcri¸c˜ao. Neste exemplo o gene C est´a fazendo o papel de gene IMP, onde os genes A e B atuam como seus preditores.
Figura 4.6: Transcri¸c˜ao do gene C.
Finalizando, vimos que a intera¸c˜ao entre os genes de um sistema biol´ogico pode ser modelada por uma rede Booleana com perturba¸c˜ao e cadeias de Markov, onde podemos obter a distribui¸c˜ao estacion´aria dos estados da rede. Assumindo que tal distribui¸c˜ao ´e conhecida, podemos utilizar o erro de Bayes para calcular os coeficientes de determina¸c˜ao.
A partir dos CoDs, podemos encontrar ent˜ao os genes IMP. Uma quest˜ao que n˜ao foi focada em nossa pesquisa mas que pode ser estudada futuramente ´e a de encontrar car-acter´ısticas em redes Booleanas com pertuba¸c˜ao que seriam necess´arias e suficienes para a existˆencia de genes IMP.
Cap´ıtulo 5
Modelando Dados de Express˜ ao
Gˆ enica usando Redes Booleanas com Perturba¸ c˜ ao
Vimos no cap´ıtulo anterior que se um sistema biol´ogico ´e modelado usando redes Booleanas com pertuba¸c˜ao e cadeias de Markov, ent˜ao podemos obter a distribui¸c˜ao estacion´aria dos estados da rede. Esta distribui¸c˜ao corresponde `a distribui¸c˜ao de proba-bilidade conjunta dos genes que comp˜oem a rede. Neste sentido, podemos dizer que as vari´aveis da rede Booleana com pertuba¸c˜ao ap´os iterar por um longo per´ıodo de tempo podem ser consideradas como vari´aveis aleat´orias com distribui¸c˜ao de probabilidade con-junta dada pela distribui¸c˜ao de probabilidade estacion´aria da correspondente cadeia de Markov. Vimos que conhecendo tal distribui¸c˜ao, podemos calcular o erro de Bayes e con-seq¨uentemente obter os CoDs. Posteriormente, a partir dos CoDs, podemos encontrar os genes IMP.
Neste cap´ıtulo, iremos considerar um sistema biol´ogico modelado por uma rede Booleana com pertuba¸c˜ao em que as fun¸c˜oes Booleanas e a probabilidade de pertuba¸c˜ao n˜ao s˜ao conhecidas. Conseq¨uentemente, a distribui¸c˜ao de probabilidade conjunta n˜ao ´e conhecida (como a maioria dos problemas em Reconhecimento de Padr˜oes). Assim, os CoDs devem ser estimados a partir de observa¸c˜oes (amostras) do sistema biol´ogico. No nosso caso, es-tas observa¸c˜oes s˜ao dados de express˜ao gˆenica provenientes de microarrays. Desta forma, para calcular os CoDs e realizar a busca por genes IMP, devemos entender como fazer a an´alise destes dados. Com este intuito, vamos modelar os dados de express˜ao gˆenica provenientes de microarrays usando o modelo de redes Booleanas com perturba¸c˜ao.