Oxcarbazepina (OXC) (10,11-di-hidro-10-o-xo-carbamazepina) é um cetoanálogo da car-bamazepina (CBZ), sendo quimicamente seme-lhante a esta, porém com um caminho metabólico diferente (Figura 1). A OXC é um pró-fármaco
Marilisa Mantovani Guerreiro
Professora Titular de Neurologia Infantil do Departamento de Neurologia da Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil.
Carlos Alberto Mantovani Guerreiro
Professor Titular de Neurologia do Departamento de Neurologia Familiar da Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil.
rapidamente metabolizado no derivado mono-hi-dróxido (DMH) que, na verdade, é o elemento ativo. Por ser uma substância lipofílica, DMH é amplamente distribuído pelo corpo e facilmente ultrapassa a barreira hematoliquórica.
Oxcarbazepina Carbamazepina
Figura 1. Metabolismo da oxcarbazepina e carbamazepina.
Mecanismos de ação
CBZ e OXC (e seus metabólitos ativos, epóxi-do-CBZ e DMH) compartilham muitos mecanis-mos de ação de fámacos antiepilépticos (FAEs).
A atividade farmacológica da OXC é prima-riamente exercida pelo metabólito DMH.
Em laboratório, a OXC mostrou-se eficaz con-tra as crises induzidas por eletrochoque, mas foi relativamente fraca contra aquelas induzidas por estricnina e picrotoxina. A OXC agiu semelhante-mente à CBZ contra as crises induzidas por pen-tilenotetrazol.
Seu mecanismo de ação é provavelmente se-melhante ao da CBZ e fenitoína (PHT). Não se demonstrou atuação nos sistemas de neurotrans-missores ou em receptores. As propriedades an-tiepilépticas da OXC e do DMH provavelmente se baseiam no bloqueio dos canais de sódio de-pendentes de voltagem, assim resultando em es-tabilização de membranas neurais hiperexcitadas, inibição de descargas neuronais repetitivas e di-minuição da propagação de impulsos sinápticos.
Além disso, aumento da condutância de potás-sio e modulação de canais de cálcio ativados por voltagem elevada podem contribuir para o efeito antiepiléptico1 (Tabela I). Há diferenças sutis nos mecanismos de ação da CBZ e da OXC. Por exem-plo, DMH bloqueia canais de cálcio tipo N, en-quanto CBZ, canais tipo L2.
Tabela 1. Mecanismos de ação da oxcarbazepina3
• Bloqueia os canais de Na+ dependentes de voltagem
• Inibe as correntes de Ca++ ativadas por voltagem
• Antagoniza a atividade induzida por canais de K+
Farmacocinética
Estudos in vitro e in vivo demonstraram que OXC apresenta baixo potencial para interagir com fármacos. Os resultados mostraram que OXC e
DMH têm pouca ou nenhuma capacidade de atu-ar nas enzimas do sistema do citocromo P-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 e CYP4A11), com exceção de CYP2C19.
Assim, interações podem ocorrer quando doses elevadas de OXC são coadministradas com FAEs metabolizados por CYP2C19, como fenobarbital (PB) e PHT. Além disso, OXC e DMH induzem um subgrupo da família do citocromo P-450 3A (CYP3A4 e CYP3A5), responsável pela metaboli-zação do antagonista de cálcio di-hidroxipiridina e de contraceptivos orais.
Mais de 96% do DMH é excretado pelos rins, havendo, portanto, pouca utilização do sistema microssomal hepático P-450. Isso faz que a OXC não produza indução de outros medicamentos, como anticoagulantes, imunossupressores, antibi-óticos, gastroprotetores, analgésicos, antidepres-sivos e vasodilatadores. Substâncias endógenas como hormônios sexuais e tireoidianos que têm seus níveis afetados por FAEs indutores não são afetadas pela utilização de OXC.
Por outro lado, DMH induz a metabolização de estrógenos e progestágenos, componentes dos anticoncepcionais orais, o que implica utilizar pílulas anticoncepcionais com maior teor de es-trógenos (mínimo de 50 µg), como em mulheres que utilizam FAEs convencionais. Como DMH é excretado pelos rins, não há formação de epóxido, o qual é responsável por alguns dos efeitos adver-sos da CBZ.
A farmacocinética é favorável (Tabela 2). A ab-sorção de OXC é rápida e quase completa (95%), não mudando muito com a alimentação. DMH apresenta cinética linear, o que facilita o manuseio clínico. A ligação proteica está por volta de 40%, ao contrário da CBZ, que apresenta ligação protei-ca na ordem de 70% a 90%. Como já comentado, apresenta baixo perfil de interação medicamento-sa. A meia-vida de eliminação plasmática oscila em torno de oito a dez horas e parece manter-se estável durante o uso continuado do medicamen-to. No tratamento crônico, há evidências de que
Oxcarbazepina
DMH pode apresentar meia-vida de até 20 horas com flutuações plasmáticas discretas, o que per-mite a recomendação de duas doses ao dia.
Tabela 2. Farmacocinética da oxcarbazepina3
• Absorção Uma a duas horas
• Ligação proteica 40%
• Meia-vida do composto ativo De 10 a 12 horas
• Indução enzimática Fraca
• Eliminação Cinética de
primeira ordem
Eficácia
A eficácia da OXC foi comprovada por inúmeros estudos tanto em politerapia quanto em monoterapia, além de ensaios clínicos pré-cirúrgicos (Tabela 3).
Tabela 3. Ensaios clínicos multicêntricos3 Monoterapia Conclusão
OXC x placebo
(dois estudos) OXC mais eficaz que placebo OXC x CBZ OXC = CBZ
OXC 2.400 mg/d x
OXC 300 mg/d 2.400 mg mais eficazes que 300 mg
OXC x PHT
(adultos) OXC mais bem tolerada que PHT
OXC x PHT (crianças e adolescentes)
OXC mais bem tolerada que PHT
+ placebo OXC mais eficaz que placebo VPA: valproato de sódio.
Monoterapia
A maioria dos estudos mostrou que OXC é eficaz em monoterapia para pacientes com crises
focais e generalizadas tônico-clônicas. A eficácia é semelhante à da CBZ, mas apresenta melhor per-fil de tolerabilidade4.
Vários ensaios multicêntricos foram realizados para demonstrar a eficácia da OXC em monote-rapia. O primeiro estudo controlado com placebo foi realizado em 102 pacientes (11 a 62 anos) com crises refratárias, que tinham sido avaliados para ci-rurgia de epilepsia. Os pacientes estavam sem FAEs e tinham de duas a dez crises parciais 48 horas an-tes da randomização. Inicialmente, a dose foi titu-lada a 1.500 mg/dia (dia 1) e 2.400 mg/dia depois.
A eficácia foi estatisticamente significante em favor da OXC em relação ao placebo. A primeira medida para avaliar a eficácia foi o tempo para sair do estu-do. A segunda medida de eficácia foi a porcentagem de pacientes em cada subgrupo. Assim, 13 pacientes (25%) do grupo da OXC ficaram livres de crises em comparação a um (2%) do grupo placebo.
Um segundo ensaio controlado com placebo foi realizado em 67 pacientes não tratados (8 a 69 anos), com epilepsia recém-diagnosticada e crises focais. A medida da eficácia foi o tempo decorri-do até a primeira crise e também a frequência de crises focais nos 28 dias do estudo. Ambos foram significativos a favor da OXC.
Outro ensaio em monoterapia foi conduzido em 143 pacientes com crises refratárias (12 a 65 anos) que recebiam monoterapia com CBZ em doses estáveis de 800 a 1.600 mg/dia. Depois que os pacientes foram convertidos a 2.400 mg/dia de OXC e mantidos por 56 dias, foram randomiza-dos a 300 mg ou 2.400 mg/dia de OXC. A medida da eficácia (tempo para atingir um dos critérios de saída) foi significativa a favor do grupo de pacien-tes com a dose de OXC 2.400 mg/dia. Outro estu-do de substituição foi conduziestu-do em 87 pacientes com crises refratárias (11 a 66 anos) que ingeriam um ou dois FAEs, randomizados para uma das duas doses de OXC e convertidos para esses es-quemas terapêuticos em seis semanas, de modo duplo-cego. A medida de eficácia (porcentagem de pacientes que obedeceu aos critérios de saída)
foi significantemente menor para o grupo de pa-cientes com OXC 2.400 mg/dia (14/34; 41,2%) do que com OXC 300 mg/dia (42/45; 93,3%). A se-gunda variável de eficácia (tempo para sair) tam-bém foi a favor do grupo de OXC 2.400 mg/dia.
Além desses quatro, outros ensaios controla-dos e duplo-cegos compararam OXC com FAEs tradicionais: VPA5 e PHT em adultos6, crianças e adolescentes7 com epilepsias recém-diagnosti-cadas, além de CBZ em adultos recém-diagnos-ticados ou não tratados. OXC mostrou eficácia semelhante à desses agentes de primeira linha com melhor tolerabilidade e maior permanência no estudo do que PHT.
Politerapia
A eficácia da OXC em terapia adjuntiva para crises focais foi estabelecida em dois ensaios mul-ticêntricos, randomizados, duplo-cegos e contro-lados com placebo: um com 692 pacientes (15 a 66 anos) e outro com 264 pacientes (3 a 17 anos).
Os sujeitos faziam uso de dois ou três FAEs, além de OXC ou placebo. Em ambos os ensaios, os pa-cientes estavam com doses estáveis e otimizadas de seus FAEs por oito semanas na fase basal e ti-nham pelo menos oito crises parciais (mínimo de uma a quatro por mês), incluindo crises simples, complexas e focais que evoluíram para crises se-cundariamente generalizadas. Os pacientes rece-beram OXC inicialmente na dose de 8 a 10 mg/kg (600 mg/dia em adultos), tendo sido aumentada no período de duas semanas até chegar à desejada ou ocorrer intolerabilidade. Os sujeitos entraram, então, no período de manutenção por 16 a 28 se-manas. No ensaio com adultos, os pacientes rece-beram doses fixas de 600, 1.200 e 2.400 mg/dia.
No ensaio pediátrico, as crianças receberam dose de manutenção de 30 a 46 mg/kg/dia. A porcen-tagem de mudança na frequência de crises focais em 28 dias, na fase duplo-cega, foi comparada com a fase basal, mostrando-se a favor da OXC em ambos os estudos.
De modo geral, portanto, a OXC apresenta efi-cácia semelhante à da CBZ, porém tende a ser mais bem tolerada. Sua utilidade é maior no tratamento de crises focais e secundariamente generalizadas.
Tolerabilidade
Os principais eventos adversos associados à OXC se relacionam a efeitos no sistema nervoso central (SNC), sintomas gastrointestinais e rea-ções idiossincrásicas4-6. Os efeitos adversos mais comuns são sonolência, cefaleia, tontura, diplo-pia, fadiga, náusea, vômitos, ataxia, alteração vi-sual, dor abdominal, tremor, dispepsia, alteração da marcha e rash cutâneo (Figura 2).
Em monoterapia, a OXC foi comparada à CBZ e os resultados confirmaram que não há diferença es-tatisticamente significante entre ambas em termos de eficácia, havendo, em alguns trabalhos, diferença a favor da OXC quanto à melhor tolerabilidade.
Comparações com PHT permitiram chegar a conclusões semelhantes, isto é, não houve dife-rença em eficácia quando os dois medicamentos foram comparados, porém a OXC mostrou-se su-perior à PHT, causando menor número de efeitos adversos. Tais efeitos foram observados tanto em adultos quanto em crianças e adolescentes6,7. Um estudo comparativo com VPA não evidenciou di-ferença significativa em eficácia ou tolerabilidade5. Efeitos sistêmicos são raros, a não ser hiponatre-mia (sódio sérico menor que 135 mEq/l, sendo cli-nicamente importante quando se encontra inferior a 125 mEq/l). Sabe-se que a hiponatremia é idade e dose-dependente, ocorrendo mais em idosos e em pacientes com doses elevadas, e raramente levan-do à suspensão levan-do tratamento8. A titulação rápida também parece favorecer a hiponatremia. Sintomas agudos de hiponatremia incluem cefaleia, náusea, vômitos, tremores, delírio, crises e postura em des-cerebração, enquanto sintomas crônicos incluem anorexia, cãimbras, distúrbios comportamentais e de marcha, estupor, náusea e vômitos3.
Oxcarbazepina
Não se verificou esse efeito adverso em es-tudos com crianças e adolescentes. Hiponatre-mia não tem sido atribuído à síndrome da se-creção inadequada de hormônio antidiurético.
Possíveis mecanismos incluem um efeito direto da OXC nos túbulos coletores renais e aumento de sua responsividade ao hormônio antidiuré-tico circulante.
Reação cutânea de hipersensibilidade pode ocorrer também em menor número de casos quando se compara OXC com CBZ. Ao redor de 75% dos pacientes que apresentam reações de hipersensibilidade à CBZ não as manifesta-rão com OXC9.