Modificações Crises Induzidas Periódicas no circuito Pela
Durante o período latente Canalopatia
HIPEREXCITABILIDADE ↓↓↓↓CHCN
Alteração da excitabilidade
Intrínseca
FIGURA 5 Modelo de Canalopatia Adquirida na epilepsia.Um insulto agudo provoca crises agudas,
que causam alterações na função do canal iônico resultando em hiperexcitabilidade intrínseca que predispõe excitabilidade no circuito gerando crises espontâneas recorrentes.
2.2.2. Canalopatias provocadas pelos canais iônicos dependentes de ligante: receptores da acetilcolina:
Efeitos mutagênicos nos receptores nicotínicos parecem estar relacionados com a Epilepsia do Lobo Frontal Autossômica Dominante Noturna. Mutações nos genes CHRNA4 e CHRNB2, cujo efeito altera os aminoácidos dos receptores transmembrana, diminuem a resposta a acetilcolina dependente do cálcio e esse efeito promove a excitabilidade durante o sono, o que pode gerar crises epilépticas (George 2004, Hirose 2006, Heron et al 2007).
O quadro 4 mostra algumas síndromes epilépticas causadas pelos canais iônicos clássicos, segundo dados revisados por: George (2004) e Hirose (2006).
Quadro 4 - Síndromes Epilépticas associadas às mutações gênicas que codificam os canais iônicos
(ver revisão de :George, 2004; Hirose, 2006, Herrmann et al, 2007):
SÍNDROME GENE CANAL IÔNICO
Epilepsia generalizada e crises febris 1 SCN1B Canal de Sódio Epilepsia generalizada e crises febris 2 SCN1A Canal de Sódio Epilepsia Mioclonica severa na infância SCN1A Canal de Sódio Crises Febris e Epilepsia SCN2A Canal de Sódio Epilepsia Mioclonica severa na infância SCN2A Canal de Sódio Crises neonatais-infantis benignas familiar SCN2A Canal de Sódio Ataxia Paroximais 2 e epilepsia de ausência CACNA1A Canal de Cálcio Epilepsia de ausência na infância CACNA1H Canal de Cálcio Epilepsia mioclônica juvenil CACNB4 Canal de Cálcio Epilepsia idiopática generalizada CACNB4 Canal de Cálcio Convulsões neonatais benignas familiar 1 KCNQ2 Canal de Potássio Convulsões neonatais benignas familiar 2 KCNQ3 Canal de Potássio
Ataxia Paroximais 1 e crises parciais KCNA1 Canal de Potássio Epilepsia generalizada e disginesia paroximal KCNMA1 Canal de Potássio Epilepsia do lobo frontal autossômica dominante 1 CHRNA4 Receptor de ACh Epilepsia do lobo frontal autossômica dominante 3 CHRNB2 Receptor de ACh Epilepsia mioclonica autossômica dominante GABRA1 Receptor GABA A Epilepsia generalizada com crises febris 3 GABRG2 Receptor GABA A Epilepsia mioclonica severa na infancia GABRG2 Receptor GABA A Crises febris mais epilepsia de ausência GABRG2 Receptor GABA A Epilepsia idiopatica generalizada CLCN2 Canal de Cloro
Epilepsia de ausência HCN2 Canal H
2.3. Farmacorresistência das Epilepsias:
Cerca de 10-20% dos pacientes com epilepsia tem suas crises inadequadamente tratadas e em torno de 30% apresentam resistência à terapia medicamentosa (Regesta e Tanganelli, 1999; Remy e Beck, 2006, Beck, 2007). Entre as epilepsias refratárias ao tratamento clínico as crises parciais complexas com origem no lobo temporal são as mais freqüentes (Regesta e Tanganelli, 1999; Remy e Beck, 2006).
As causas e mecanismos responsáveis por essa multi-resistência não são totalmente compreendidos, podendo ocorrer devido a alterações nos alvos das drogas ou devido a um decréscimo na penetração das drogas antiepilépticas no cérebro. É aceito que a eficácia de uma droga antiepiléptica é determinada pela habilidade de atravessar a barreira hematoencefálica e se ligar a sitios-alvo.
Existem diferentes hipóteses que tentam explicar a fármaco-resistência entre elas a HIPÓTESE DA ALTERAÇÃO DO ALVO e HIPÓTESE DO TRANSPORTADOR (revisado por Remy e Beck, 2005)(figura 6 ).
Na hipótese da alteração do alvo, a fármaco-resistência pode ser causada por modificações das moléculas onde o FAE irá atuar. Em condições normais, o FAE penetra no parênquima e se liga a moléculas transportadoras, localizadas nas células endoteliais, que exercem suas funções nos seus respectivos alvos. Na hipótese da alteração do alvo, existem relatos de modificações de alguns desses alvos como, por exemplo: alteração da expressão das subunidades alfa dos canais
de sódio voltagem dependentes e diminuição das subunidades α1 dos receptores GABAérgicos respectivamente de CA1 e giro denteado do tecido humano; aumento da expressão de canal do tipo T ativado por cálcio e ativado por cálcio e diminuição dendrítica da corrente catiônica mista, IH em modelos experimentais (Remy e Beck,
2006, Beck, 2007)
A segunda hipótese, a do transportador, há um aumento da expressão ou função de transportador de múltiplas drogas, diminuindo a concentração da FAE para os seus respectivos alvos. Foram descobertas diversos genes que codificam as proteínas transportadoras.
Esses genes estão associados à proteínas transportadoras ABC ( do inglês
ATP-binding cassett ). Foram identificadas em humanos pelo menos 7 subfamílias (ABCA, ABCB, ABCD, ABCE, ABCF e ABCG) (Dean et al. 2001, rev. por Remy e Beck, 2005). Estudos recentes têm direcionado a função do transportador MDR1 (pertencente a família ABCB1) que codifica a glicoproteína P (PGP- Silverman et al, 1991) no desenvolvimento da farmacorresistência. Além disso, a família de genes, da proteína associada à resistência a múltiplas drogas (PRMD) -pertencente subfamília ABCC- transporta várias substâncias parcialmente sobrepostas com aquelas transportadas pelo PGP.
A maioria das proteínas codificadas pelo PRMD são expressas nas células endoteliais na barreira hematoencefálica (Zhang et al, 1999). Adicionalmente a PRMD e uma das duas isoformas de PGP de roedores estão presentes em astrócitos (Pardridge et al., 1997; Decleves et al., 2000). Existe também um aumento da expressão da MDR1 no mRNA e no nível protéico em pacientes com diferentes formas de epilepsia.
Pertencente a uma outra classe de moléculas transportadoras de drogas, o gene MVP (do inglês Major Vault Protein) (Scheffer et al., 1995), parece ser relevante na resposta a drogas antiepilépticas e mostrou ter expressão aumentada em várias formas de epilepsia resistente ao tratamento (Sisodiya et al, 2003). Até o momento, não foram relatados estudos associando polimorfismos em MVP e a resposta a drogas antiepilépticas.
Resultados experimentais indicam a coexistência tanto de alterações relacionadas com o alvo quanto aos transportadores. O quadro 6 mostra algumas das modificações observadas nos alvos das FAEs ou transportadores na epilepsia experimental ou em humanos.
Quadro 5 - Modificações observadas nos alvos das FAEs ou transportadores na epilepsia
experimental ou em humanos (revisado por Remy e Beck, 2005):
ALVO OU