vd = D /c„ Trong đó Cp là nồng độ thuốc trong huyết tương.
III. ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀ
1. Hệ tiểu phân micro (microparticles)
Là hệ chứa các tiểu phân hình cầu có kích thước thông thường từ hàng chục đến hàng trăm micromet, thường dùng để tiêm (ngoài ra có thể dùng đế cấy, để
đắp vết thương, để uống...) nhằm kéo dài hoặc khu trú tác dụng của thuốc tại vùng bị bệnh trong cơ thể.
Hệ tiểu phân micro bắt đầu được phát triển từ những năm 70 trên cơ sỏ kế thừa dạng vi nang (microcapsule) trong bào chế qui ước. Dựa theo cấu trúc tiểu phân, người ta chia thành hai loại: microcapsule và microsphere (hình 6.3).
M icrocapsule M icrosphere
(R eservoir) (Matrix)
H ìn h 6.3. Cấu trúc của mỉcrocapsule uà microsphere
1.1. Microcapsules (vi nang)
Là dạng thuốc quy ưốc, đã được đưa vào Dược điển của nhiều nước. Theo Dược điển Pháp, microcapsule là dạng thuôc bao gồm một nhân dược chất ở giữa được bao ngoài bởi một màng polyme, được điều chế bằng các phương pháp khác nhau như đông tụ, polyme hoá...
Như vậy, vi nang được cấu tạo như một bình chứa (recervoir) mang dược chất, giải phóng dược chất thông qua màng bao.
Kỹ th u ậ t bào chế vi nang đã được trình bày trong bào chế qui ước. Tài liệu này chỉ nhắc lại những nét cơ bản.
Nguyên liệu dùng làm vỏ vi nang là các polyme có khả năng phân giải sinh học hoặc không như: gelatin, polyvinyl pyrrolidon, dẫn chất cellulose, Eudragit, sáp Carnauba, alcol béo cao...
Các dược chất đã đưực nghiên cứu đưa vào vi nang cũng rấ t đa dạng, được hoà tan trong vi nang dưới dạng phân tử hoặc phân tán dưới dạng bột: cloramphenicol, insulin, pilocarpin, phenobarbital, quinin sulfat, pseudoephedrin, prednisolon, salbutamol, piroxicam...
Vi nang được chế bằng nhiều phương pháp khác nhau tuỳ theo tính chất của từng dược chất, chất mang và mục đích sử dụng của chế phẩm: bốc hơi dung môi, tách pha đông tụ, phun sấy...
- Tách pha đông tụ là phương pháp hay được dùng nh ất, áp dụng cho các dược chất th â n nước không tan trong dung môi hữu cơ (hình 6.4).
o
o
° c
o
o
o 0 o °
o
°
o °
° o
° o
0 o ° * o
» • o •o
o
• • o •o
o •2
o
o . o 1. Phân tán dược chất 2. Tách pha 3. Tạo vỏH ỉn h 6.4. Các giai đoạn tạo ui nang theo phương ph áp đông tụ
P hân tán dược chất vào dung dịch polyme đã được hoà tan trong dung môi hữu cơ (chloroform, m ethylen cloricL.) dưới dạng tiểu phân siêu mịn. Đông tụ polyme để polyme tách khỏi dung dịch và bao tiểu p hân dược chất (bằng cách giảm nhiệt độ, thêm pha lỏng không hoà tan polyme, bay hơi dung môi, hoá muối...). Làm cứng vỏ bao, lựa chọn, rử a và làm khô vi nang. Phương pháp này đòi hỏi kỹ th u ậ t phức tạp, phải dùng đến dung môi hữu cơ (độc, cháy nổ...), vi nang tạo ra dễ bị vón nhưng cho hiệu su ất tạo nang cao và không làm hỏng dược chất.
Bốc hơi dung môi: Hoà ta n chất m ang trong dung môi hữu cơ, tiếp đó hoà ta n hoặc phân tá n dược chất. Nhũ hoá dung dịch này vào dung dịch nước chứa chất diện hoạt để phân tá n chất m ang th à n h các tiểu phân dưới dạng vi nhũ tương D/N. Bốc hơi dung môi hữu cơ để th u được các vi nang, lọc và rửa như trên. Phương pháp này thường áp dụng cho dược chất th ân dầu, vi nang th u được ít vón, dễ rửa sạch nhưng tỷ lệ dược chất được vi nang hoá không cao.
Bao tầng sôi: Bao các tiểu phân dược chất rắ n bằng dung dịch chất bao trong dung môi hữu cơ như kỹ th u ậ t chung. Phương pháp này đơn giản và n hanh nhưng dược chất phải tiếp xúc với nh iệt và m àng bao có thể không liên tục làm cho quá trìn h giải phóng dược ch ất về sau khó khống chế. Ngoài ra, có thể bao pellet bằng nồi bao tru y ền thông hoặc nồi bao cải tiến (đục lỗ).
- Phun sấy: Phân tá n dược chất vào dung dịch vỏ bao trong dung môi hữu cơ rồi phun sấy theo kỹ th u ậ t chung. Dung môi bay hơi và để lại lớp vỏ bao quanh tiểu phân dược chất. Phương pháp này có những ưu, nhược điểm gần giông như bao tầng sôi.
H ìn h 6.5. Microcapsule Decapeptyư Retard (chứa triptorelin) thu được bằng phương pháp tách pha
Sau khi dùng, khả năng giải phóng dược chất của vi nang phụ thuộc chủ yếu vào mức độ phân giải sinh học của vỏ bao trong cơ thể. Nếu polyme bị phân giải nhanh thì chế phẩm sẽ giải phóng dược chất nhanh và ngược lại. Ngoài ra còn phụ thuộc vào cách phôi hợp của dược châ't trong vi nang, phụ thuộc vào th àn h phần và độ dầy màng bao của vi nang.
Vi nang thường được dùng để tiêm: tiêm tĩnh mạch, động mạch, nội phúc mạc, tiêm bắp, tiêm dưới da... nhằm kéo dài tác dụng của thuốc. Để tiêm, chê phẩm phải được tiệt trùng (bằng nhiệt hoặc chiếu tia) và có KTTP < 200 mcm (tốt nh ất là khoảng 100 mcm) để trán h tắc kim tiêm.
Ngoài mục đích kéo dài tác dụng của thuốc, hiện nay vi nang thường được dùng trong nghiên cứu điều trị ung thư bằng phương pháp gây nghẽn mạch (embolisation). Việc gây nghẽn mạch xung quanh vùng bị u làm giảm lượng máu đi đến tế bào u, làm cho u chậm phát triển. Gây nghẽn mạch bắng vi nang chứa dược chất chông u (chemo-embolisation) sẽ tập tru ng được nồng độ dược chất cao trong u, kéo dài tác dụng của thuốc tạo điều kiện tiêu diệt tế bào u, đồng thời giảm được hấp thu hệ thông của thuốc, do đó giảm được độc tính của thuốc vối cơ quan lành.
Để gây nghẽn mạch, người ta thường dùng các vi nang có kích thước xấp xỉ vói đường kính mao mạch của cơ quan mang u (khoảng 200 - 600 mcm), tiêm trực tiếp vào động mạch xung quanh khôi u. Qua nhiều năm nghiên cứu, người ta đã thu được một sô" kết quả bước đầu. Ví dụ:
Microcapsule mitomycin C: Mitomycin c đễ tan trong nưóc, có tác dụng trên nhiều loại u di căn ỏ gan. Tuy nhiên, thời gian bán thải của thuốc ngắn, dễ bị enzym phân huỷ và độc vói cơ quan tạo máu.
Người ta đã chế mitomycin dưới dạng vi nang có KTTP khoảng 224 mcm với chất mang là ethyl cellulose. Trên chó ung thư thận, 6 giờ sau khi gây nghẽn mạch,
vi nang đã có tác dụng kìm tế bào. Trong khi đó nồng độ dược chất trong máu ngoại vi chỉ bằng 45% khi tiêm cùng liều mitomycin (tiêm một mình mitomycin thì không tìm thấy dược chất trong thận). Điều đó chứng tỏ dược chất đã được bảo vệ (tránh được sự phân huỷ của enzym) và tập trung được vào vùng bị u.
Trên lâm sàng, vi nang mitomycin đã được áp dụng điều trị cho 66 người bệnh bị các loại ung thư khác nhau như thận, gan, tiết niệu, bàng quang... Trong đó 65% bệnh nhân đã giảm rõ rệt sự p h át triển của u; 80% giảm đau và phản ứng phụ thường thấy của thuốc giảm được 77%.
Microcapsule 5-fĩuorouracil: Cũng như mitomycin, 5 - fluorouracil th ải trừ nhanh và tương đối độc. Do đó, dùng dưới dạng qui ước hiệu quả điều trị thấp. Người ta chế dược chất này dưới dạng TDKD nhưng tác dụng chống u cũng tăng không đáng kể. Khi chế dưới dạng vi nang gây nghẽn mạch đã tăng được tác dụng và giảm được độc tính của thuôc.
Ngoài ra, nhiều loại dược chất khác đã được nghiên cứu và thu được kết quả khả quan.
1.2. Microsphere (vi cầu)
Microsphere là dạng bào chế mới, chưa được đưa vào dược điển (hình 6.3). Vi cầu có hình dạng và kích thước giông như vi nang nhưng là những tiểu phân có cấu tạo một khôi đồng n h ất không có vỏ bao ngoài, giông như nhũng cốt (matrix) mang thuốc.
Trên thực tế, sự phân biệt trên đây chỉ là tương đốì và các thuật ngữ microparticle, microcapsule và microsphere có thể chuyển đổi cho nhau.
C hất mang dùng để chế vi cầu tương đối phong phú: albumin, alcol cetylic, sáp Carnauba, polylactic acid... R ất nhiều dược chất đã được nghiên cứu chế dưới dạng vi cầu.
Phương pháp điều chế vi cầu tùy thuộc vào chất mang.
- C hất m ang là các loại sáp như C arnauba, alcol cetylic... th ì vi cầu được điều chế bằng phương pháp đun chảy: đun chảy chất mang, phân tán dược chất vào chất m ang sau đó nhũ hoá hỗn hợp vào tưóng nước (nước cất, PEG lỏng...) tạo ra vi cầu dưói dạng nhũ tương D/N. Đông rắ n vi cầu bằng cách cho thêm một tướng ngoại ở n h iệt độ th ấp (hình 6.6). Lọc, rửa, làm khô vi cầu và chọn loại có kích thước qui định.
- C hất mang là polyester (polylactic acid, polyglicolic acid...) thì chế tạo vi cầu bằng phương pháp bốc hơi dung môi như với vi nang (hình 6.7). - Chất mang là albumin: Ưu điểm của albumin là các thể mang được lượng
dược chất rấ t lớn, n h ất là vói dược chất tan trong nưốc. Trên 50 dược chất đã được nghiên cứu chế vi cầu với albumin. Vi cầu album in được chế bằng cách biến tính albumin bởi nhiệt hoặc bởi tác nhân hoá học: hoà tan albumin và dược chất vào nước. Nhũ hoá dung dịch này vào dầu thực vật dưối dạng nhũ tương N/D. Đun nóng 100 - 170°c hoặc cho thêm glutaraldehyd hay butadion đế tạo vi cầu.
Chất mang đun chảy
Tướng nước ở nhiệt độ thấp
P hân tán Đông rắn
H ình 6.6. Điều chếm icrosphere bằng phương pháp đun chảy (theo Puisieux)
Dươc chất Dung môi hữu cơ Polyme Nước + chất diện hoạt o 0 c H A o o