H ISTÓRICO

A preocupação da comunidade científica com questões relacionadas à absorção de fármacos iniciou-se na década de 30, após o sério incidente da sulfanilamida que resultou na morte de 140 pessoas, a maioria crianças (Meyer, 1999; Löbenberg & Amidon, 2000). Inicialmente os estudos baseavam- se em dados de excreção urinária, mas, a partir da década de 50, surgiram os primeiros estudos com determinação de concentrações sanguíneas do fármaco (Abdou, 1989). No início da década de 60, foram relatados casos de diferenças significativas na biodisponibilidade de importantes agentes terapêuticos como a fenilbutazona, prednisona, hormônios tireoideanos, warfarina, digoxina, cloranfenicol, oxitetraciclina, entre outros (Gleiter et al., 1998). O desenvolvimento de técnicas analíticas mais sensíveis nesta época contribuiu para o avanço das investigações relacionadas à biodisponibilidade por permitir a quantificação de fármacos e metabólitos na corrente circulatória, mesmo em baixas concentrações.

O desenvolvimento de trabalhos relacionados à absorção de fármacos levou ao surgimento do termo biodisponibilidade na literatura no início da década de 70, com a publicação de um trabalho relatando diferenças entre curvas de decaimento plasmático de digoxina obtidas após administração de quatro formulações, a voluntários sadios, em estudo cruzado. Neste período a preocupação em relação à influência de fatores fisiológicos e patológicos sobre a absorção de fármacos aumentou significativamente (Breckenridge, 1978; Porta, 1999).

As primeiras diretrizes para execução de estudos de bioequivalência foram aprovadas nos Estados Unidos pelo FDA (Food and Drug Administration) em 1977 (Chen et al., 2001). A aplicação destas diretrizes foi ampliada no “Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act” em 1984, o qual permitia a aprovação de produtos genéricos sem comprovação de segurança

ou eficácia, desde que o produto genérico fosse bioequivalente ao produto inovador. O processo de aprovação de produtos genéricos foi simplificado, o que favoreceu a expansão da indústria farmacêutica produtora de genéricos. Em 1992 foi aprovado o “Generic Drug Enforcement Act”, que entre outras ações instituiu normas com a finalidade de garantir a qualidade dos medicamentos genéricos. Estas duas regulamentações confirmaram o papel importante dos estudos de bioequivalência nos Estados Unidos (Löbenberg & Amidon, 2000; Chen et al., 2001).

No Brasil, a promulgação da Lei 9.787, em 10 de fevereiro de 1999 (Brasil, 1999a), e a aprovação da Resolução 391, em 9 de agosto de 1999 (Brasil, 1999b) representaram, talvez, o maior avanço na busca pela qualidade dos medicamentos. A partir destas duas regulamentações, além da implantação do medicamento genérico no país, foram introduzidos os conceitos de equivalência farmacêutica, equivalência terapêutica, biodisponibilidade e bioequivalência. Após a Resolução 391, outras várias resoluções foram publicadas com o objetivo de revisar, detalhar e atualizar os procedimentos relacionados aos estudos de bioequivalência e biodisponibilidade.

Atualmente a Resolução RE 1170, de 19 de abril de 2006 (Brasil, 2006), apresenta os critérios para planejamento, execução e avaliação de estudos de bioequivalência e é considerada modelo para muitos países da América Latina.

3.1.2APLICAÇÕES DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA

Na pesquisa clínica, uma das investigações mais freqüentes é o estudo de biodisponibilidade. Neste estudo, a velocidade e extensão de absorção do(s) fármaco(s) presente(s) em uma ou mais formulações são avaliadas.

Os estudos de biodisponibilidade permitem avaliar a biodisponibilidade absoluta do fármaco, avaliar a linearidade farmacocinética, determinar o coeficiente de variação intra e inter-individual do fármaco, estudar a melhor forma farmacêutica para apresentação do fármaco, investigar as diversas

variáveis envolvidas na administração de um produto (por exemplo, efeito da alimentação, administração concomitante com outros medicamentos, estado do paciente, entre outros), e comparar um medicamento genérico com seu inovador através de um estudo de bioequivalência (Williams, 1991).

Para a maioria dos medicamentos administrados pela via oral, a biodisponibilidade pode ser descrita como o perfil de exposição sistêmica obtido a partir da medida da concentração do fármaco ou metabólito ativo, no sangue ou no plasma, ao longo do tempo. Sob a perspectiva farmacocinética, além da exposição sistêmica, o estudo de biodisponibilidade pode fornecer informações adicionais sobre metabolismo, sistemas de transporte, distribuição e eliminação do fármaco, linearidade farmacocinética, efeito de nutrientes no processo de absorção, entre outros. Sob a perspectiva do desempenho do produto, os estudos de biodisponibilidade podem, além de confirmar a segurança e eficácia dos produtos utilizados nos estudos clínicos, assegurar a qualidade dos medicamentos genéricos. Assim, dependendo do objetivo do estudo de biodisponibilidade, é possível obter informações sobre a farmacocinética de um fármaco em estudo, e avaliar a qualidade de produtos farmacêuticos já comercializados (Midha et al., 1997; Chen et al., 2001).

A bioequivalência estima a biodisponibilidade relativa entre dois produtos, e, portanto, seu foco está na comparação do desempenho de dois produtos. Em geral, no estudo de bioequivalência, um produto teste é comparado a um produto de referência, por meio de critérios específicos de avaliação com limites de aceitação pré-determinados (Chen et al., 2001; Pearce et al., 2004).

Os estudos de bioequivalência podem ser aplicados a formulações utilizadas nos estudos clínicos, a produtos que tiveram seu processo de fabricação ou sua formulação alterados, a comprovação da mesma eficácia e segurança de medicamentos genéricos em relação ao medicamento de referência, a estabelecimento de correlações in vitro/ in vivo, entre outros (Chen et al., 2001).

Desta forma, as informações extraídas dos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência são de extrema importância para os pesquisadores, as agências regulatórias, os pacientes e médicos (Chen et al., 2001).

3.1.3DEFINIÇÕES

Existe um grande apoio por parte da comunidade científica, técnica e regulatória na tentativa de complementar e harmonizar os conceitos de biodisponibilidade e bioequivalência (Chen et al., 2001).

Outros termos inseridos no contexto dos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência são equivalentes farmacêuticos, alternativas farmacêuticas, e equivalentes terapêuticos. As definições são essencialmente muito próximas e nota-se uma grande semelhança entre a definição dada pela legislação brasileira e FDA, enquanto que as definições da Comunidade Européia são mais amplas.

3.1.3.1BIODISPONIBILIDADE

A biodisponibilidade, segundo nossa legislação, indica a velocidade e a extensão de absorção de um fármaco em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração versus tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina (Brasil, 2007).

O FDA (United States, 2004) define a biodisponibilidade como a velocidade e extensão pelas quais um fármaco é absorvido a partir de um produto farmacêutico e torna-se disponível no local de ação.

Segundo a EMEA (European Agency for the Evalution of Medicinal Products, 2002), biodisponibilidade significa a velocidade e extensão pelas quais a substância ativa ou metabólito ativo é absorvido a partir da forma farmacêutica e torna-se disponível no local de ação. Entretanto, como a maioria

das substâncias é indicada para ação sistêmica, e considerando-se que a substância que está na circulação sistêmica estará em contínua troca com a substância presente no local de ação, a biodisponibilidade pode ser definida como a extensão e velocidade pelas quais a substância ativa é liberada da forma farmacêutica para a circulação sistêmica.

Apesar das três definições relacionarem o conceito de biodisponiblidade com a velocidade e extensão de absorção, apenas a legislação brasileira sugere uma forma de obtenção destas medidas, ou seja, a partir da curva de concentração plasmática do fármaco versus o tempo, ou a partir de sua excreção urinária.

3.1.3.2BIOEQUIVALÊNCIA

Segundo a Resolução 16, de 2 de março de 2007 (Brasil, 2007), medicamentos bioequivalentes são equivalentes farmacêuticos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade.

Para o FDA (United States, 2004), a bioequivalência entre dois medicamentos é caracterizada pela ausência de diferença significativa na velocidade e extensão pela qual o fármaco ou metabólito ativo, presente em equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas, torna-se disponível no local de ação, quando administrado na mesma dose molar, sob condições similares, em um estudo com desenho apropriado.

A EMEA (European Agency for the Evalution of Medicinal Products, 2002) considera dois medicamentos bioequivalentes quando estes forem equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas e apresentarem biodisponibilidades, após administração na mesma dose molar, de tal forma semelhantes que garantam os mesmos efeitos em relação à eficácia e segurança.

No Brasil, a definição de medicamentos bioequivalentes restringe-se, atualmente, a equivalentes farmacêuticos, ou seja, excluem-se as alternativas farmacêuticas do conceito de bioequvialência, apesar de órgãos internacionais considerarem-na.

3.1.3.3EQUIVALENTES FARMACÊUTICOS

Segundo a Resolução 16, de 2 de março de 2007 (Brasil, 2007), equivalentes farmacêuticos são medicamentos que contêm o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Os equivalentes farmacêuticos devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso.

A definição do FDA (United States, 2004) é similar à apresentada acima, diferindo apenas no trecho “especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente”. Na definição do FDA encontra-se “especificações farmacopéicas”.

A definição da EMEA (European Agency for the Evalution of Medicinal Products, 2002) é mais ampla. Segundo este órgão, equivalentes farmacêuticos são produtos farmacêuticos que contêm a mesma quantidade de fármaco(s) na mesma forma farmacêutica, e que cumprem requisitos de qualidade iguais ou comparáveis.

3.1.3.4ALTERNATIVAS FARMACÊUTICAS

De acordo com a legislação brasileira (Brasil, 2003a), alternativas farmacêuticas são medicamentos que contêm a mesma molécula terapeuticamente ativa, ou seu precursor, mas não necessariamente na mesma quantidade, forma farmacêutica, sal ou éster. Devem cumprir, individualmente, com as especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados a identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso.

Igualmente à definição do item anterior, ao invés de “especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente”, a definição do FDA (United States, 2004) traz “especificações farmacopéicas”.

A EMEA (European Agency for the Evalution of Medicinal Products, 2002) define alternativas farmacêuticas como produtos farmacêuticos que contêm o mesmo fármaco, mas diferem em relação a forma química do mesmo, forma farmacêutica ou teor.

3.1.3.5EQUIVALENTES TERAPÊUTICOS

A Resolução 16, de 2 de março de 2007 (Brasil, 2007), define dois medicamentos como equivalentes terapêuticos se estes forem equivalentes farmacêuticos e, após a administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança forem essencialmente os mesmos, quando avaliados por meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro.

Segundo o FDA (United States, 2004) produtos farmacêuticos são considerados como equivalentes terapêuticos somente se estes forem equivalentes farmacêuticos, e, seus efeitos em relação à eficácia e segurança

forem os mesmos, quando administrados a pacientes sob as condições especificadas na bula.

A EMEA (European Agency for the Evalution of Medicinal Products, 2002) define como equivalentes terapêuticos produtos farmacêuticos que contêm a mesma substância ativa ou metabólito ativo e que, clinicamente, apresentem a mesma eficácia e segurança.