NH2 OH H H O O OH OHOHO OH N C H3 . HCl . C2H5OH . H2O C H3 CH3 C22H25ClN2O8.½C2H6O.½H2O 512,94 02496.06-2 C22H24N2O8 444,44
Hemietanolato do cloridrato de [4(S)-(4α,4aα,5α,5aα,6α,12aα)]-4(dimetilamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octaidro-3,5,10,12,12a-pentaidroxi-6-metil-1,11-dioxo-2- naftacenocarboxamida hemiidratado
Contém o equivalente a, no mínimo, 800 µg e, no máximo, 920 μg de doxiciclina (C22H24N2O8) por miligrama.
DESCRIÇÃO
Características físicas. Pó cristalino amarelo, higroscópico; odor levemente alcoólico;
sabor amargo.
Solubilidade. Facilmente solúvel em água e em metanol, ligeiramente solúvel em
etanol (96%). Solúvel em soluções de hidróxidos alcalinos.
IDENTIFICAÇÃO
A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14) da amostra, previamente
mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de hiclato de doxiciclina SQR, preparado de maneira idêntica.
B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida
em Doseamento, corresponde àquele do pico principal da solução padrão.
C. Pesar 2 mg da amostra e adicionar 5 ml de ácido sulfúrico. Produz-se coloração
amarela.
D. Responde às reações do íon cloreto (V.3.1.1).
ENSAIOS DE PUREZA
pH (V.2.19). 2,0 a 3,0. Determinar em solução aquosa a 1% (p/V).
Poder rotatório (V.2.8). -105 a -120. Dissolver 0,250 g da amostra em uma mistura de
ácido clorídrico M e metanol (1:99) e diluir para 25 ml com o mesmo solvente. Realizar a leitura dentro de 5 minutos após a preparação.
Absorção de luz. Dissolver 25 mg em uma mistura de ácido clorídrico M e metanol
(1:99) e diluir para 25 ml com a mesma mistura de solventes. Diluir 1 ml dessa solução para 100 ml com a mistura de ácido clorídrico M e metanol (1:99). Proceder a medida 1 hora após a preparação da solução. A absorvância da solução, medida em 349 nm, da substância anidra e livre de etanol, está compreendida entre 0,300 e 0,335.
Impurezas que absorvem luz. Dissolver 0,10 g em uma mistura de ácido clorídrico M
e metanol (1:99) e diluir para 10 ml com a mesma mistura de solventes. Proceder a medida 1 hora após a preparação da solução. A absorvância da solução, medida em 490 nm, da
substância anidra e livre de etanol, é de no máximo 0,7.
Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Doseamento. Preparar as
soluções como descrito a seguir:
Solução(1): usar a solução amostra, preparada conforme descrito em Doseamento.
Solução(2): dissolver quantidade, exatamente pesada, de cloridrato de metaciclina SQR com diluente e diluir, quantitativamente, para obter uma solução com concentração conhecida de 1,2 mg/ml.
Solução (3): preparar como descrito para solução padrão em Doseamento.
Solução (4): transferir 2,0 ml da solução (3) e 2,0 ml da solução (2) para balão volumétrico de 100 ml, diluir com diluente até completar o volume e homogeneizar. Essa solução contém cerca de 0,024 mg de hiclato de doxiciclina SQR e de cloridrato de metaciclina SQR por ml.
Solução (5): preparar como descrito para solução de resolução em Doseamento. Injetar replicatas de 20 μl da solução de resolução, conforme descrito em Doseamento. Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,4 para 4-epidoxiciclina (o principal produto de degradação), 0,6 para metaciclina e 1,0 para doxiciclina. A resolução entre os picos de 4- epidoxiciclina e doxiciclina não é menor que 3,0. O fator de cauda não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl da solução (4) e da solução (1) registrar os cromatogramas por tempo correspondente a 1,7 vezes o tempo de retenção da doxiciclina e medir as áreas dos picos. Calcular a porcentagem de metaciclina, segundo a equação.
(
CM W)(
rU rM)
10000 em que
CS = concentração, em mg/ml, de cloridrato de metaciclina SQR na solução (4);
W = peso, em mg, de hiclato de doxiciclina na solução (1);
ru = resposta do pico de metaciclina no cromatograma da solução (1);
rM = resposta do pico de metaciclina no cromatograma da solução (4).
Não mais que 2% de metaciclina é encontrada. Calcular as porcentagens de outras substâncias relacionadas presentes na amostra segundo a equação:
(
CS W)(
ri rs)
10000 em que
CS = concentração, em mg/ml, de hiclato de doxiciclina SQR na solução (4);
W = peso, em mg, de hiclato de doxiciclina na solução (1);
ri = resposta do pico de cada substância relacionada no cromatograma na solução (1);
rs = resposta do pico de doxiciclina no cromatograma na solução (4).
Não mais que 0,5% de alguma impureza eluída antes da metaciclina é encontrada; não mais que 2% de 6-epidoxiciclina é encontrada e não mais que 0,5% de alguma impureza eluída depois do pico principal da doxiciclina é encontrada.
Água (V.2.20.1). 1,4% a 2,8%.
Metais pesados (V.3.2.3). Proceder conforme descrito em Métodos de reação com
tioacetamida, Método III. No máximo 0,005% (50 ppm).
Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g da amostra. No máximo 0,4%.
TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Quando for indicado no rótulo que a substância é estéril, a amostra cumpre com os testes
de Esterilidade e Endotoxinas bacterianas. Quando for indicado que a substância deve ser esterilizada durante a produção de preparações estéreis, a amostra cumpre com o teste de Endotoxinas bacterianas.
Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste. Utilizar o Método de filtração em membrana. Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 1,14 UE/mg de doxiciclina.
DOSEAMENTO
Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 270 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com copolímero esférico estireno divinilbenzeno (5 µm), mantida a 60 ºC ± 1º; fluxo da fase móvel de 1 ml/min.
Fase móvel: dissolver 2,72 g de fosfato de potássio monobásico, 0,74 g de hidróxido de sódio, 0,50 g de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, e 0,40 g de edetato dissódico em 850 ml de água em balão volumétrico de 1000 ml. Adicionar 60 g de álcool tert-butílico com auxílio de água, completar o volume com água e ajustar o pH em 8,0 ± 0,1 com hidróxido de sódio M. Filtrar e desaerar a solução antes do uso.A diminuição na proporção de álcool tert- butílico resulta em prolongamento do tempo de retenção da doxiciclina e melhora a separação da doxiciclina de suas substâncias relacionadas.
Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 120 mg da amostra para balão volumétrico de 100 ml. Dissolver e completar o volume com diluente. Homogeneizar e filtrar.
Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 12 mg de hiclato de doxiciclina SQR para balão volumétrico de 10 ml. Adicionar 6 ml de diluente, agitar por 5 minutos ou até dissolver, completar o volume com diluente e homogeneizar.
Solução de resolução: preparar solução de hiclato de doxiciclina SQR a 6 mg/ml utilizando diluente. Transferir 5 ml para balão volumétrico de 25 ml, aquecer em banho de vapor por 60 minutos e evaporar até secura em chapa aquecedora, tomando cuidado para não incinerar o resíduo. Dissolver o resíduo e completar o volume com o diluente. Homogeneizar e filtrar. Essa solução contém uma mistura de 4-epidoxiciclina, 6-epidoxiciclina e doxiciclina. Quando estocada em refrigerador, essa solução pode ser usada por 14 dias.
Injetar replicatas de 20 μl da solução de resolução. Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,4 para 4-epidoxiciclina (o principal produto de degradação), 0,7 para 6-
epidoxiciclina e 1,0 para doxiciclina. A resolução entre os picos de 4-epidoxiciclina e
doxiciclina não é menor que 3,0. O fator de cauda para o pico da doxiciclina não é maior que 2,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.
Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas por tempo correspondente a 1,7 vezes o tempo de retenção da doxiciclina e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de doxiciclina (C22H24N2O8) na amostra, em μg por
miligrama, a partir do teor do padrão e das respostas obtidas com as soluções padrão e
amostra.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz. ROTULAGEM
Observar a legislação vigente. Quando a substância é destinada à produção de preparações parenterais, o rótulo deve indicar se o produto é estéril ou se deve ser esterilizado durante o processo.
CLASSE TERAPÊUTICA
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XII.2 REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES Álcool tert-butílico
CAS – [75-65-0]
Sinonímia – 2-Metil-2-propanol.
Fórmula e massa molecular – C4H10O – 74,12
Descrição – Cristais de odor canforado.
Características físicas – Solúvel em água, miscível com etanol e éter etílico. Densidade (25 ºC): 0,778 a 0,782. Temperatura de fusão: 25,7 ºC. Ponto de ebulição: 82,5 ºC a 83,5 ºC. Hidrogenossulfato de tetrabutilamônio
CAS – [32503-27-8]
Fórmula e massa molecular – C16H37NO4S – 339,54
Descrição – Pó branco cristalino.
Características físicas – Faixa de fusão: 169 ºC a 173 ºC.
Ensaios de pureza – Absorvância: a absorvância da solução a 5% (p/V) na faixa de 240 nm a 300 nm (V.2.14) não é maior que 0,05. pH (V.2.19): em torno de 1,5; determinar em solução a 1,7% (p/V).