Identificação dos compostos da série 5a-e.

Os compostos 2-metiltio-4-carbohidrazida pirimidinas 6-substituídas, sintetizados na primeira etapa desse trabalho, foram identificados por técnicas de RMN de hidrogênio (1_{H) e carbono (}13_{C), espectrometria de massas, ponto de fusão e} massa de alta resolução, sendo que o composto 5c também foi identificado por difração de raios-X de monocristal.

O composto 5c foi o escolhido para a demonstração dos dados espectrais, uma vez que é o único da série que possui identificação por difração de raios-X. Assim, pode-se observar na Figura 9, um sinal intenso em 2,65 ppm na forma de um simpleto que representa os três hidrogênios do grupamento metila ligado ao átomo de enxofre (SCH3). Em 4,14 ppm tem-se o sinal carcaterístico destes compostos sintetizados, representando os dois hidrogênios ligados ao nitrogênio (NH2), pois os prótons apresentam sistema de troca lenta quando submetidos ao campo eletromagnético, em relação ao tempo de escala do aparelho, e aparecem como um simpleto alargado e não apresentam integração correta.59 _{O sinal do outro hidrogênio ligado ao nitrogênio} (NH) aparece bem desblindado, pois sofre forte influência do grupamento carbonila, aparecendo em 8,87 ppm na forma de um simpleto. Os hidrogênios ligados aos carbonos 8 e 9 da fenila aparecem na sua forma característica como dois dupletos, sendo os hidrogênios na posição 9 mais blindados que os hidrogênios na posição 8 devido ao efeito do substituinte da fenila. Ambos apresentam constante de acoplamento (J) igual 8,8 Hz. E o último sinal de RMN de hidrogênio (1_{H) que} demosntra a formação do composto 5c, é o hidrogênio ligado ao carbono 5 do anel pirimidínico, na forma de simpleto, com deslocamento igual a 8,09 ppm, como é carcterístico o anel pirimidínico 2,4,6-substituídos.

59 _{Silverstein, R. M.; Webster, F. X. Identificação Espectrométrica de Compostos Orgânicos, 2000, 6 th}

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Figura 9. Espectro de RMN 1_{H do composto 5c a 400 MHz em CDCL3.}

Também obteve-se a confirmação da síntese pretendida através da técnica de RMN de 13_{C(1H) (Figura 10). Utilizando dados espectroscópicos já conhecidos e} publicados pelo grupo NUQUIHME como base, foi de simples elucidação e comprovação a formação do composto 5c. O carbono metílico ligado ao enxofre tem deslocamento característico de 14,51 ppm, e baseado no espectro de HMBC de um composto semelhante estudado por Zanatta e colaboradores26_{, sabe-se que que o} carbono 2 tem deslocamento em 172,76 ppm, pois se acopla com os hidrogênios do grupamento – SMe, assim como o carbono 6 é mais desblindado que a carbonila, apresentando deslocamento químico em 165,23 ppm e 163,10 ppm respectivamente. O carbono 4 do anel pirimidínico aparece com deslocamento químico de 156,74 ppm. O deslocamento do carbono 5, o mais blindado do anel pirimidínico, é igual a 109,91 ppm. Essa faixa de deslocamento químico é característica para esses compostos. Finalmente, os carbonos fenílicos na região dos aromáticos, aparecem com deslocamento químico de 134,85 ppm para o carbono 7, de 132,44 ppm para os carbonos 9, 129,09 ppm para os carbonos 8 e 126,80 ppm para o carbono 10.

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Figura 10: Espectro de RMN de 13_C(1_{H) do composto 5c a 100 MHz em CDCl3.}

Outra técnica analítica em que se constata a formação dos compostos da série 5a-e, foi a de espectrometria de massas, registrados pelo método de impacto de elétrons GC-MS, do inglês Gas Chromatography/Mass Spectrometry. Através do espectro de massas do composto 5c, foi possível comprovar a síntese do produto, podendo ser detectado com tempo de retenção em 17,9 min, apresentando a quebra do grupo carbohidrazida em 280. O íon molecular do composto foi determinando como sendo em [M+2] de m\z = 340. (Figura 11)

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Figura 11. - Cromatograma de íons totais e espectro de massas (EI, 70 eV) do

composto 5c.

A obtenção do composto 5c na forma de cristal se deu através da dissolução do mesmo em clorofórmio, num bécker de 10 mL, que após a evaporação do solvente, à temperatura ambiente, levou a formação do cristal.

Assim foi possível por meio de analises cristalográficas, determinar que o composto cristaliza no sistema cristalino triclínico, em uma rede primitiva com tipo bravais P, levando ao grupo espacial P1̅ N°2 International Tables Chemestry Of Crystallography60_{. O mesmo é gerado pelo operador de simetria centro de inversão} (1̅ ) na rede cristalina tridimensional, incluindo quatro unidades assimétricas na cela unitária, em que há formação de dímeros moleculares simetricamente independentes entre si.

A projeção do composto 5c mostra que os anéis da pirimidina e fenila estão no mesmo plano e que a carbonila está no plano do anel pirimidínico, evidenciado sua conjugação com esse anel. A desblindagem do H5, no espectro de RMN seria

60 _{International Tabeles for Crystallography, Space Group Symetry Dordrecht, The Netherlands: The}

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explicada pelo efeito de anisotropia magnética da carbonila e da fenila, além de um possível efeito estérico entre o H5 e os hidrogênios orto da fenila. O efeito estérico seria evidenciado pela blindagem do carbono “C27” o qual se encontra campo mais alto que o C28.

A Figura 12 representa a projeção da molécula na forma de dímeros moleculares. Os átomos estão representados na forma de elipsoides térmicos, com suas respectivas simbologias.

Figura 12. Projeção da estrutura cristalina e molecular do composto 5c. As

estruturas são representadas por elipsódeis térmicas com nível de probabilidade de 50%.

A Tabela 8 (Anexos), lista os parâmetros cristalográficos referentes à coleta de dados e refinamentos da estrutura do ligante.

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3.2.5. Síntese regiosseletiva de novas (4,5-diidropirazol-1-il)-(pirimidin-4- il)metanonas

As pirazolinas sintetizadas no presente trabalho, assim como as sínteses anteriores, têm como grande arcabouço intelectual as pesquisas feitas anteriormente pelo grupo NHUQUIMHE61_{, servindo como base para a síntese a ser desenvolvida.}

A síntese também tem como objetivo a obtenção de compostos semelhantes estruturalmente a moléculas que possuem atividade antiplaquetária ou de inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE), agregando a estes compostos uma promissora atividade como agentes do sistema nervoso e, conseqüentemente, serem promissores fármacos utilizados no tratamento da Doença de Alzheimer (DA). Além disso, com a formação da pirazolina, espera-se um aumento da potencialidade na atividade biológica frente a Mycobacterium tuberculosis.

Os sistemas 1,3-eletrofílicos mais amplamente utilizados na síntese de pirazois trifluormetil substituídos são as 1,3-dicetonas trifluormetiladas e as 4-alcoxi-1,1,1- trifluormetil-3-buten-2-onas.19 _{Equanto as 1,3 dicetonas conduzirão a formação do} pirazol 1,3 substituídos, a síntese proposta nessa dissertação, com as 4-alcoxi-1,1,1- trifluormetil-3-buten-2-onas (6a) e as 2-metiltio-4-carbohidrazida-pirimidina 6- substituídas (6c), conduzirão somente a formação da pirazolina 1,5 substituídas. Assim espera-se a formação regiosseletiva das 4-(5-hidróxi-5-trifluormetil-4,5-diidro- 1H-pirazol-1-carbonil)-2-metiltio-pirimidinas polisubstituidas (7ac - Esquema 25).

61 _{(a) Bonacorso, H. G.; Wastowski, A. D.; Zanatta, N.; Martins, M. A. P. Synth. Commun. 2000, 301,}

457. (b) Colla, A.; Martins, M. A. P.; Clar, G.; Krimmer, S.; Fischer, P. Synthesis 1991, 483. (c) Braibante, M. E. F.; Clar, G; Martins, M. A. P. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 1159. (d) Martins, M. A. P.; Pereira, C. M. P.; Sinhorin, A. P.; Bastos, G. P.; Zimmermann, N. E. K.; Rosa, A.; Bonacorso, H. G.; Zanatta, N. Synth. Commun. 2002, 32, 419. (e) Martins, M. A. P.; Blanco, R. F.; Pereira, C. M. P.; Beck, P.; Brondani, S.; Cúnico, W.; Zimmermann, N. E. K.; Bonacorso, H. G.; Zanatta, N. J. Fluorine Chem., 2002 118, 69. (f) Bonacorso, H. G.; Wastowski, A. D.; Zanatta, N.; Martins, M. A. P.; Naue, J. A. J. Fluorine Chem. 1998, 92, 23. (g) Martins, M. A. P.; Freitag, R.; Rosa, A.; Flores, A. F. C.; Zanatta, N.; Bonacorso, H. G J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 217.

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