Nesta parte será discutida a caracterização e determinação da estrutura dos 3-(prop- 2-in-1-ilóxi)-3-(trifluormetil)-3,3a-di-hidroespiro[cromeno[4,3-c]isoxazol-4,1'-
cicloalcanos] 10a-e, com a ajuda das informações contidas nos espectros de RMN 1H, 13C e espectrometria de massas. Para isso será adotada a mesma referência dos grupos anteriores, sendo utilizado o composto 10b, para a descrição das características espectroscópicas. Na Figura 35, está ilustrada a numeração adotada para a identificação dos sinais nos espectros de RMN.
91 Figura 35 – Representação estrutural demonstrando a numeração adotada para o
composto 10b.
3.6.2.1 RMN 1H e 13C
Os espectros de RMN de 1H para o composto 10b, quando comparado ao espectro do substrato, apresenta algumas mudanças significativas. Na Figura 36 é mostrada a comparação entre os espectros de RMN 1H dos compostos 10b e 7b.
Figura 36 – Espectros de RMN 1H em CDCl3 à 400 MHz, comparativo entre a isoxazolina 7b (superior) e o alcino 10b (inferior).
92 Com base neste comparativo é possível observar que o sinal referente a hidroxila no composto 7b, não é visto no alcino correspondente. Esta informação aliada a pequena variação dos outros sinais proveniente do substrato, mostra que a reação ocorreu de fato na hidroxila, formando um éter.
Os sinais da porção aromática do espectro de RMN 1H (Figura 37) são compostos por um dupleto em δ 7,79 ppm com 2J
H-H = 8,3 Hz, correspondente ao H-9 e dois multipletos em δ 7,40 – 7,35 e 7,02 – 6,98 ppm, para os hidrogênios H-7, H-8 e H-6. Os sinais referentes aos hidrogênios H-11 e H-11’ representam prótons ligados ao mesmo carbono, porém devido à proximidade dos centros assimétricos em C-3 e C-3a, apresentam-se na forma de dois duplo dupletos em δ 4,60 e 4,45 ppm. Em δ 3,80 ppm se encontra um simpleto referente ao hidrogênio H-3a. Na região de campo mais alto, foi possível verificar a existência de um tripleto em δ 2,45 ppm com 3J
H-H = 2,4 Hz, este acoplamento a longa distância ocorre entre o hidrogênio H-13 e os hidrogênios H-11,11’. O sinal referente aos carbonos da porção espirocarbocíclica ocorrem na forma de um multipleto em δ 2,09 – 1,20 ppm.
Figura 37 – Espectro de RMN 1H em CDCl
93 Analisando o espectro de RMN 13C adquirido em clorofórmio-d à 100 MHz, representado na Figura 38 foi possível observar a presença de 3 novos sinais referentes ao éter formado. Em δ 75,0 e 78,3 ppm foram detectados os sinais referentes aos carbonos com hibridização sp, sendo o primeiro o carbono terminal hidrogenado C-13, o segundo C-12, já o carbono C-11, ligado ao oxigênio, aparece em δ 53,3 ppm. Os sinais referentes aos núcleos C-9b, C-5a, C-7, C-9, C-8, C-6, e C-9a, apresentaram pouca variação no deslocamento químico se comparados ao substrato 7b, sendo observados em δ 154,6, 153,5, 133,6, 125,5, 121,8, 118,4 e 113,6 ppm respectivamente. O núcleo C-3 apresenta- se na forma de um quarteto em δ 104,2 ppm com 2J
F-C = 32 Hz, devido à proximidade dos átomos de flúor, grupo trifluormetil (CF3). O quarteto observado em δ 122,3 ppm com 1J
F-C = 287 Hz refere-se ao grupo trifluormetila. Os sinais referentes aos carbonos da porção espirocarbocíclica estão dispostos entre δ 35,5 e 21,1 ppm. A atribuição completa pode ser vista na Figura 38.
Figura 38 – Espectro de RMN 13C em CDCl
94 3.6.2.2 Espectrometria de massas
De modo semelhante ao que foi discutido anteriormente, os espectros de massa por impacto de elétrons dos compostos da série 10 apresentam padrões de quebra bastantes similares, desta forma será descrita o padrão de fragmentação referente a molécula 10b, representado na Figura 39.
Figura 39 – Espectro de Massas EI (70eV) do composto 10b.
Dos principais íons verificados no espectro, foi possível observar o íon molecular com (m/z: 365). O fragmento com (m/z: 309) condiz com o íon resultante da eliminação de álcool propargilico e formação do respectivo isoxazol. O fragmento com (m/z: 240) por sua vez, descreve o fragmento oriundo da perda do grupo trifluormetil juntamente com a eliminação do álcool propargilico. O íon com (m/z: 212) refere-se a azirina formada a partir da clivagem do anel isoxazolínico, com posterior rearranjo.52 As estruturas dos íons estão representadas no Esquema 35.
95 Esquema 35
Síntese de 3-((1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metóxi)-3-(trifluormetil)-3,3a-di- hidroespiro[cromeno[4,3-c]isoxazol-4,1'-cicloalcanos] (12a-e)
Considerando a importância de sistemas policíclicos e visando avaliar a reatividade dos éteres formados será discutida a estratégia sintética utilizada para a obtenção dos triazóis, mais especificamente, 3-((1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metóxi)-3- (trifluormetil)-3,3a-di-hidroespiro[cromeno[4,3-c]isoxazol-4,1'-cicloalcanos] (12) a partir de azidas orgânicas e alcinos terminais (10a-e) catalisadas por cobre.
Desta forma, para a reação com os alcinos, foi primeiramente realizada a síntese da benzil azida (11) conforme metodologia descrita na literatura54 sendo o produto confirmado por RMN. A metodologia para a obtenção da benzil azida (11) está descrita no Esquema 36
96 Posteriormente, para a síntese do triazol foi testada a metodologia descrita na literatura,16 entrada 1, (Tabela 9) a qual utiliza iodeto de cobre como o catalisador. Foi testado também outra metodologia descrita na literatura onde são utilizados sulfato cúprico e ascorbato de sódio em terc-butanol.15 Em todos os testes foi utilizado como padrão o alcino 10b. Em seguida foram realizados testes variando a quantidade de catalisador e a temperatura. Os dados referentes a otimização estão descritos na Tabela 9.
Tabela 9 - Otimização da reação de formação dos triazóis 12b.
Entrada Catalisador (mol %) Tempo (h) Temp. (°C) Rend. (%)a
1 CuI (50) 12 80 87
2 CuSO4/ascorbato de sódio
(10) 24 80 0
3b CuI (50) 24 40 0
4 CuI (25) 12 80 43
Testes realizados com 1 mmol de 10b, 1,5 mmol de 11; solvente: THF/terc-butanol/H2O 3:2:1 v.v, (2,5 mL) entrada 1, 3, 4, terc-butanol (2,5 mL) entrada 2; a Produto isolado; b cromatografia em placa delgada não apresentou a formação do produto em 12 h.
Conforme pode ser visto na tabela acima, a condição reacional que apresentou os melhores resultados foi a já descrita na literatura.16 O teste realizado utilizando o sistema catalisado por sulfato de cobre e ascorbato de sódio, não apresentou a formação do produto, sendo recuperado o material de partida. Quando qualquer modificação, tanto na temperatura quanto na quantidade de catalisador foi realizada ocorria apenas a diminuição do rendimento da reação. A reação conduzida a temperatura de 40 °C, entrada 3, foi acompanhada por cromatografia em camada delgada, e ao final de 12 horas não
97 apresentou formação de produtos, com isso aumentou-se o tempo da reação, porém não foi observada a formação do produto.
Com a condição reacional otimizada, foi realizada a reação utilizando o produto bruto da O-alquilação, a fim de verificar se os sais e outras impurezas interferem na reação. Foi constatado que o rendimento do triazol 12b não se alterou. Sendo assim, a proposta reacional foi definida e está delineada no Esquema 37.
Esquema 37
Fazendo as duas etapas separadamente, foi possível atingir um rendimento global de 62 %, no entanto, sem a purificação do alcino, foi possível incrementar o rendimento para 69 %. O rendimento de 62 % em duas etapas se deve provavelmente a perda causada pela purificação, uma vez que esta é feita por coluna cromatográfica. Desta forma a série de triazóis foi sintetizada de forma direta, com rendimentos que variam entre 36 e 84 %.