Implicação dos telômeros em doenças humanas

Defeitos na manutenção dos telômeros por deficiência de telomerase, ou acelerado encurtamento telomérico, decorrente do aumento da renovação celular, precipitará aparecimento de um fenótipo prematuro de falência do organismo, observado em doenças humanas como a disqueratose congênita e a anemia aplásica (Fleisig & Wong, 2006).

Um dos mais persuasivos dados neste campo é proveniente de pacientes com disqueratose congênita (Stewart & Weinberg, 2006). Mutações nos componentes da telomerase são a base da fisiopatologia da doença (Artandi, 2006). A disqueratose congênita foi a primeira desordem relacionada à manutenção dos telômeros identificada em humanos (Fleisig & Wong, 2006). Estes pacientes apresentam sintomas relacionados com envelhecimento e telômeros encurtados, quando comparados com

indivíduos saudáveis da mesma idade (Stewart & Weinberg, 2006). A maioria dos sintomas clínicos é explicada pelo encurtamento dos telômeros e conseqüente limitação da renovação celular (Fleisig & Wong, 2006).

Intervenções clínicas que mantenham ou estendam os telômeros podem prevenir o seu encurtamento crítico e o aparecimento dos sintomas da disqueratose congênita. Como a perda das repetições teloméricas nos tecidos hematopoiéticos ocorre mais rapidamente dentro do primeiro ano de vida, o aumento do comprimento dos telômeros em pacientes com esta doença deve prover capacidade proliferativa suficiente para o resto da vida. Terapias utilizando genes da telomerase poderiam ser aplicadas (Fleisig & Wong, 2006).

Outra doença humana associada à insuficiência da telomerase é a síndrome cri-du-chat, causada pela deficiência terminal do cromossomo 5p, onde localiza-se o gene que codifica a transcriptase reversa da telomerase. Estes pacientes vivem até a idade adulta, apresentando encurtamento telomérico incomum, e desenvolvem fenótipo sugestivo de defeito de envelhecimento proliferativo (Zucchero & Ahmed, 2006).

Acelerado encurtamento de telômero também acompanha o envelhecimento em progerias como a Síndrome de Werner. A probabilidade de uma ligação casual entre encurtamento de telômero e envelhecimento foi fortalecida pelos recentes achados que a proteína helicase do DNA, mutada nesta síndrome, é requerida para replicação eficiente e estabilidade do telômero. A disfunção telomérica pode ser parcialmente responsável pelo

envelhecimento prematuro observado nesta síndrome e, por extensão, por certos aspectos do envelhecimento normal humano (Artandi, 2006).

Outra síndrome de progeria segmentária é a de Hutchinson-Gilford que resulta em sinais de envelhecimento prematuro em pacientes com um ano de idade, os quais raramente atingem a adolescência. Similar à doença de Werner, esta síndrome também apresenta acelerada erosão telomérica em fibroblastos, mas a telomerase não consegue reverter o fenótipo celular de senescência prematura (Zucchero & Ahmed, 2006).

Em doenças cardiovasculares, estudos demonstraram que as células endoteliais coronarianas de pacientes com doença arterial coronariana apresentam menor comprimento de telômero que controles saudáveis pareados pelo sexo. Além disso, foram detectados baixos níveis de atividade da telomerase em placas de células de músculo liso vascular e menor comprimento de telômero em placas coronárias quando comparado com veias normais do mesmo paciente. Os possíveis fatores causadores da inibição da telomerase e acelerado encurtamento de telômero incluem estresse oxidativo, hipertensão arterial e diabetes (Fuster & Andrés, 2006).

Em Leucemia Mielóide Crônica (LMC), o comprimento do telômeros está significantemente reduzido em células Ph+ do sangue periférico em comparação às células de indivíduos saudáveis (Rigolin et al., 2004). Pacientes em fase blástica ou acelerada têm telômero significativamente menor do que os de pacientes em fase crônica (Drummond et al., 2004; Rigolin et al., 2004). Além disso, estudos demonstram que o grau de

encurtamento do telômeros correlaciona-se com prognóstico, sendo o encurtamento significativamente maior nos pacientes com alto-risco do que nos de baixo-risco (Drummond et al., 2004). Modelos de dinâmica de telômero nesta doença sugerem que significativa perda dos telômeros ao diagnóstico poderia levar à progressão precoce da doença, como resultado da disfunção telomérica e da instabilidade genética (Drummond et al., 2004).

Hartmann et al. (2005), estudando pacientes com Leucemia Mielóide Aguda (LMA), observaram que o grau de encurtamento dos telômeros correlaciona-se com parâmetros clínicos. Pronunciado encurtamento dos telômeros foi encontrado no subtipo de LMA-M5, concomitante a elevado número de mutações ativadoras do gene FLT3, aumentando a proliferação. O encurtamento no comprimento dos telômeros foi correlacionado à alta proporção de anormalidades cariotípicas (Hartmann et al., 2005).

Estudos em granulócitos de pacientes com Anemia Aplásica (AA) demonstram que os telômeros são significativamente menores que de indivíduos saudáveis ajustados pela idade, embora sem diferença em relação ao próprio controle obtido após o tratamento (Rigolin et al., 2004).

Dados provenientes de estudos em Síndrome Mielodisplásica (SMD) demonstram menor comprimento de telômero em granulócitos do sangue periférico e em células CD34+, sustentando a noção de que esta síndrome seja uma doença do compartimento das células tronco e que os eventos patogênicos que conduzem à doença podem envolver acelerado encurtamento dos telômeros (Rigolin et al., 2004).

Em pacientes com Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN), uma síndrome adquirida que apresenta falência da medula óssea, vários estudos constataram a diminuição do comprimento dos telômeros. Em estudo realizado por Beier et al. (2005), a análise de granulócitos de pacientes que não apresentavam a âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI), necessária para ancorar proteínas extracelulares na membrana das células, demonstrou que estas células possuem menor comprimento de telômero que as células que possuem a GPI nestes pacientes (Beier et al., 2005).

Estudos realizados em pacientes com linfoproliferações crônicas demonstram que Linfoma Folicular, Linfoma de Burkitt e Linfoma Difuso de Grandes Células B apresentam telômeros maiores que pacientes com Linfoma de Células do Manto e Leucemia Linfóide Crônica (LLC). Em LLC, o comprimento dos telômeros está associado com a mutação no gene da região variável da cadeia pesada da imunoglobulina (gene VH), sendo que,

pacientes que apresentam o gene VH mutado apresentam telômeros maiores

que os casos não mutados. Em trabalho realizado por Grabowski et al., (2005) verificou-se que entre os pacientes com LLC com gene VH mutado foi

encontrado um grupo com telômeros mais longos e resultado mais favorável, além de um grupo com telômeros menores e um pior resultado (Grabowski et al., 2005). Em Mieloma Múltiplo (MM) verificou-se que as células malignas têm comprimento de telômero significativamente menor que granulócitos e linfócitos do mesmo paciente e que o subgrupo de pior prognóstico apresenta alta atividade da telomerase e menor telômero (Wu et al., 2003).