São substratos da enzima transcriptase reversa e, uma vez que não apresentam o radical hidroxilo na posição 3’ do núcleo de ribose, ao serem incorporadas pela transcriptase reversa na cadeia de ADN proviral que se está a sintetizar, interrompem a polimerização (não é possível ocorrer a ligação com o nucleótido seguinte). Para serem activos têm de ser fosforilados por enzimas existentes no citoplasma das células do hospedeiro e impedem a infecção aguda de células susceptíveis mas exercem pouco efeito nas células já infectadas pelo VIH-1 ou VIH-2 (pois nestas já ocorreu conversão de ARN viral a ADN). A zidovudina, por exemplo, é um análogo sintético da timina pelo que a sua forma activa vai competir com o trifosfato de timidina. (6)
Relativamente à toxicidade dos INTR realça-se a acidose láctica devida à toxicidade mitocondrial que apesar de rara pode ser fatal, mas desaparece após a interrupção do fármaco. Caracteriza-se por fraqueza e outros problemas musculares, distúrbios alimentares (anorexia, emagrecimento) e gastrointestinais, mal-estar geral, lipodistrofia, dores abdominais, hepatomegália, alterações das funções hepática (possível exacerbação da hepatite, pelo que a utilização em doentes co-infectados com hepatite B ou C deve ser bem monitorizada) e renal e aumento da creatinofosfoquinase, da amilase, da lipase e da desidrogenase láctica (com consequente aumento dos lactatos). (10)
Apresentam propriedades farmacocinéticas muito variadas e são pouco ou nada metabolizados pelo sistema dos citocromos P450, pelo que apresentam pouca tendência a interacções medicamentosas. O tempo de meia-vida plasmático para os pró-fármacos é muito mais curto do que para os fármacos activos. (6)
8.1.1. Zidovudina (AZT) – é rapidamente absorvida, os níveis séricos máximos são atingidos 1 hora após a administração e sofre metabolização hepática, por glucuronidação, de primeira passagem, originando o 5-glucuronil-zidovudina. (6)
Não deve ser prescrita a indivíduos com anemia ou neutropenia pois estas são as consequências mais evidentes da toxicidade medular relacionada com a AZT. Está recomendado para a prevenção da transmissão mãe-filho pois atravessa a placenta, na situação de alterações do SNC relacionados com a infecção pelo VIH pois tem uma boa
MESTRADO INTEGRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS 27 penetração na barreira hematoencefálica, na profilaxia pós-exposição acidental e no caso de trombocitopenia. (22)
8.1.2. Didanosina ou Didesoxinosina (ddI) – é um análogo sintético da desoxiadenosina, instável em meio ácido, pelo que é facilmente degrada no pH gástrico e, por isso, algumas preparações orais apresentam tampões para diminuir essa degradação e a dose oral deve ser administrada pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois das refeições. (6)
É em geral bem tolerado, contudo não deve fazer parte da terapêutica de indivíduos com litíase vesicular e/ou pancreatite. Também pode surgir diarreia (em 16% dos doentes, devido ao tampão utilizado para melhorar a estabilidade do fármaco) e parestesias nos membros inferiores (contra-indicado em indivíduos com neuropatia periférica sensorial ou com antecedentes de alcoolismo, pois o consumo de álcool aumenta do risco de neuropatia periférica). O fármaco activo pode ser convertido em hipoxantina que é transformado em ácido úrico, ocorrendo hiperuricémia que propicia crises de gota. (6) (22)
8.1.3. Estavudina (d4T) – é um análogo da timidina com uma biodisponibilidade oral elevada e independente da presença de alimentos, capaz de atingir o máximo de concentração plasmática dentro de 1 hora. (6)
Nunca deve ser administrada concomitantemente com a AZT pois a timidinocinase apresenta maior afinidade para a AZT do que para a d4T. É bem tolerada no entanto, tal como a ddI, pode causar neuropatia periférica (dependendo da dose). (6)
8.1.4. Zalcitabina ou Didesoxicitidina (ddC) – análogo da citosina, possui uma elevada biodisponibilidade oral e é eliminada na urina, principalmente, na forma não alterada já que apresenta uma metabolização baixa (20%). (6) (22)
Toxicologicamente é semelhante à ddI revelando neuropatia periférica e pancreatite, podendo ainda surgir estomatite e exantema (comum) que raramente obriga a interrupção da terapêutica. Foi retirada do mercado. (6) (22)
8.1.5. Lamivudina (3TC) – também é análogo sintético da citosina, revela uma boa disponibilidade oral, atinge o pico máximo de concentração após 1 hora, é excretada principalmente via urinária e tendo em conta o longo tempo de meia-vida da forma activa, pode ser administrada numa dose única. (6)
MESTRADO INTEGRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS 28 Apresenta uma boa tolerância e deve ser incluído nos casos de co-infecção do VIH com o Vírus da Hepatite B (VHB), pois também é eficaz no tratamento desta última infecção. (22)
8.1.6. Abacavir (ABC) – análogo da guanosina cuja forma activa é um potente inibidor da transcriptase reversa do VIH-1, parecendo ser mais eficaz do que os outros fármacos desta classe. É parcialmente metabolizado pelo álcool desidrogenase (ADH) e por glucuronidação em metabolitos inactivos. (6) (22)
As reacções adversas mais comuns incluem sintomas gastrointestinais e, menos frequentemente, queixas neurológicas (cefaleias, tonturas e insónias). Pode desencadear reacções de hipersensibilidade – síndrome febril e tosse seca que simulam um estado gripal juntamente com erupção cutânea, náuseas, vómitos ou queixas respiratórias - pelo que, aquando desta reacção adversa, o ABC deve ser suspenso dado o risco de reacção fatal. (6)
8.1.7. Emtricitabina (FTC) – tem uma rápida absorção gastrointestinal, é pouco metabolizada e a sua excreção é maioritariamente via urinária.(23)
Além das reacções adversas gerais dos INTR, a hiperpigmentação da pele é muito comum em crianças e comum nos adultos. Está ainda relacionada com hiperbilirubinémia e com algumas situações de anemia e neutropenia. Anomalias metabólicas como hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia e hiperglicémia (e resistência à insulina) também têm sido associadas. (23)
8.1.8. Adefovir – é eficaz contra o VHB e, em altas doses, tem alguma eficácia anti-VIH. Apresenta uma biodisponibilidade oral intermédia, tendo uma absorção lenta mas sem interferência dos alimentos e é excretado por via renal. (23)
A nível toxicológico apresenta as reacções adversas gerais dos INTR, destacando-se os problemas gastrointestinais, a nefrotoxicidade (aumentada aquando das altas doses necessárias para a actividade anti-VIH, pelo que a utilização do adefovir para esta infecção é limitada) e acidose láctica. Estudos clínicos revelam uma possível exacerbação da hepatite após a suspensão do tratamento com adefovir. (23)
8.2. Inibidores Não Nucleósidos da Transcriptase Reversa (INNTR)