Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Normal

A avaliação da função adrenérgica cardíaca em pacientes com ICFENfoi avaliada em poucos estudos. Sugiura et al.116 _{avaliaram 34 pacientes consecutivos com}

FEVE >45% com 123_{I-MIBG e observaram que a relação coração/mediastino apesar}

de preservada estava associada com maior atividade adrenérgica refletida pela taxa de washout elevada, que se correlacionou com a gravidade clínica da doença.

O presente estudo é pioneiro em avaliar o impacto do nebivolol na função adrenérgica cardíaca em pacientes com ICFEN em curto prazo.

O nebivolol é um betabloqueador de terceira geração, por seu mecanismo de vasodilatação mediada pela liberação de óxido nítrico, que parece fornecer benefícios substanciais além do efeito de redução da pressão arterial, tais como melhora da disfunção endotelial, melhora de acoplamento ventrículo-arterial, melhora da reserva de fluxo coronariano e uma melhora global da função diastólica, que é independente das alterações da geometria ventricular117_{. Postulou-se que o nebivolol poderia ser}

o mais adequado para a reversão da disfunção ventricular esquerda subclínica em pacientes hipertensos, antes do início de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida117_{. Este poderia ser um fato especialmente significativo para as fases iniciais}

da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, fato ainda não comprovado. O estudo SENIORS79 _{avaliou os efeitos do nebivolol em pacientes com FEVE abaixo}

e acima de 35% e encontrou desfechos similares, sugerindo um efeito benéfico desse betabloqueador em pacientes com ICFEN.

No presente estudo não foram observadas melhoras significativas após três meses de tratamento com nebivolol em pacientes com ICFEN. A frequência cardíaca em repouso, indicador clínico do estado de ativação adrenérgica, não apresentou modificações significativas após o tratamento com nebivolol (FC basal 68 bpm vs. FC pós-tratamento 66 bpm, p=0,54). No estudo ELANDD84_{, em contraposição, foi}

observada redução significativa da FC em repouso após seis meses de tratamento com nebivolol em doses similares à utilizada neste estudo; e também não foi observada redução significativa na pressão arterial sistólica ou diastólica. Além disso, também se observou melhora da classe funcional dos pacientes em uso de nebivolol, fato também observado nos estudos SENIORS79 _{e ELANDD}84_.

Com relação à atividade adrenérgica mensurada pelas dosagens plasmáticas de norepinefrina, observou-se ausência de resposta com o uso de nebivolol (344 ng/mL vs. 264 ng/mL, p=0,11). Estes achados são corroborados pelos dados do estudo SENIORS86 _{com biomarcadores, em que não foi observada modificação nos níveis de}

citocinas, marcadores do óxido nítrico e na norepinefrina plasmática80,84_.

O ecocardiograma apresentou resultados que confirmam a melhor resposta ao tratamento com betabloqueador no grupo ICFER, com os seguintes achados: melhora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, redução da massa ventricular, melhora do S’, queda da relação E/A e redução no volume de átrio esquerdo indexado. Em contrapartida, o grupo ICFEN apresentou apenas redução do volume diastólico final, o que também ocorreu no grupo ICFER.

A literatura é conflitante em relação aos efeitos do nebivolol na performance ventricular em pacientes com ICFEN. Galderisi et al.118 _{encontraram efeitos benéficos}

do nebivolol nas pressões de enchimento ventricular (avaliadas pela relação E/E’) que se reduziram após três meses de tratamento. Entretanto no estudo ELANDD84

diastólica. Rahko119 _{demonstrou que a adição do carvedilol à terapêutica convencional}

em pacientes com cardiomiopatia dilatada melhora significativamente a fração de ejeção do VE e reduz o volume sistólico final do VE e estresse da parede por pelo menos três anos. Palazzuoli et al.120 _{demonstraram que o carvedilol melhorou tanto}

a função diastólica como a função sistólica em pacientes com ICFER avançada, convertendo pacientes de um padrão restritivo ou pseudonormal em uma alteração de menor significância. Essas modificações permaneceram por pelo menos um ano após o tratamento.

Katoh et al.121 _{estudaram o valor do} 123_{I-MIBG em pacientes com ICFEN para}

avaliação prognóstica. Os autores observaram que os pacientes com ICFEN em estágios mais avançados têm maiores alterações nos parâmetros da cintilografia com 123_{I-MIBG, e aqueles com maior hiperatividade adrenérgica, avaliada pela taxa}

de washout de 123_{I-MIBG, tiveram um pior prognóstico. Entretanto os autores}121 _não

avaliaram o efeito de intervenções terapêuticas, como é o caso do presente estudo em que o 123_{I-MIBG foi realizado antes e após o uso do nebivolol. Em consonância com}

a ausência de resposta clínica (mesma FC) e a manutenção dos mesmos níveis de norepinefrina plasmática, também não foram observadas alterações significativas nos parâmetros de ativação adrenérgica na cintilografia com 123_{I-MIBG após o tratamento}

com nebivolol.

Esses dados levam a questionar se o nebivolol é uma boa estratégia para o tratamento de pacientes com ICFEN, tendo em vista a pouca modificação do perfil clínico, hemodinâmico e cintilográfico, indicando uma eficácia limitada sobre as anormalidades fisiopatológicas subjacentes à ICFEN. Não se pode, entretanto, descartar que outros betabloqueadores, como o carvedilol, possam ter um perfil diferente de resposta em pacientes com ICFEN. Houve motivação para estudar o efeito deste fármaco, pois os dados do estudo SENIORS79 _{apontaram para a possibilidade de impacto positivo do}

nebivolol na ICFEN, associado ao arcabouço de estudos experimentais e vantagens laboratoriais do betabloqueador com atividade vasodilatora.

A atividade do MIBG no coração pode predizer a eficácia do tratamento de pacientes com IC. Nakata et al.122 _{estudaram a cintilografia com} 123_{I-MIBG enquanto}

valor prognóstico e em predizer a melhora de pacientes com insuficiência cardíaca resultante do tratamento com inibidores da ECA e/ou betabloqueadores. Incluíram 88 pacientes com IC tratados com inibidores da ECA e/ou betabloqueadores (grupo tratado) e 79 pacientes com IC tratados de modo convencional, sem os agentes já referidos, e que serviram como controle. Os pacientes foram acompanhados por 43 meses, com desfecho primário de morte cardíaca. O grupo tratado apresentou significativamente menor mortalidade cardíaca e uma mortalidade geral significativamente inferior em cinco anos, em comparação com o grupo-controle

(15,0% vs. 37,0% e 21,0% vs. 42,0%, p<0,05, respectivamente). A redução no risco de mortalidade alcançada pelo uso de inibidores de ECA e/ou betabloqueadores está associada com a gravidade da IC e a captação do MIBG. A atividade cardíaca MIBG pode, por conseguinte, ser de valor prognóstico em longo prazo para predizer a eficácia de tal tratamento em pacientes com IC. No presente estudo, após tratamento com betabloqueadores durante três meses, houve melhora somente na relação C/M tardia.

Não foram encontrados estudos reportando a eficácia do tratamento com betabloqueadores em pacientes de ICFEN, considerando a atividade do 123_{I-MIBG. No}

presente estudo, os níveis médios basais de C/M após 30 minutos estavam no limiar fisiológico e somente a relação C/M de 4 horas foi inferior a 1,8, o que poderia explicar parcialmente os resultados aqui encontrados, tendo em vista que nos pacientes com ICFER ambos os índices (precoce e tardio) estavam afetados no momento basal.