Capítulo IV: Dinâmica Molecular
2. Integração das Equações do Movimento
caracterizado através da especificação de um pequeno conjunto de propriedades, designadas funções de estado. Exemplos comuns de funções de estado são o volume, a temperatura, a pressão, o número de partículas ou o potencial químico, entre outras.
Para que o estado termodinâmico de um sistema fique completamente definido basta especificar o valor numérico de α+2 funções de estado, sendo α o número de componentes do sistema. Todas as outras propriedades podem ser calculadas através das relações fundamentais da termodinâmica, desde que seja conhecido o valor das α +2 funções de estado independentes. A cada macroestado corresponde um número muito grande de microestados, infinito na aproximação clássica. Cada um dos microestados pode ser então caracterizado através do conhecimento das posições e quantidade de movimento de cada uma das partículas do sistema. Surge então a noção de ensemble. Um ensemble corresponde a um conjunto de microestados sujeitos às mesmas restrições termodinâmicas. Por outras palavras, um conjunto de microestados para os quais o valor das α +2 funções de estado termodinâmicas que caracterizam o sistema seja o mesmo.
Para diferentes conjuntos de α+2 funções de estado características obtêm-se diferentes ensembles. Os mais usuais são o ensemble canónico (NVT), onde é constante o número de partículas (N), o volume(V) e a temperatura (T), o microcanónico (NVE), para o qual são constantes N,V e a energia total (E), o isotérmico-isobárico (NPT), onde são constantes N,T e a pressão (P) e o grande canónico μVT), com valor constante para T,V e para o potencial químico (μ). No limite termodinâmico o valor de uma dada propriedade deve ser idêntico em qualquer um dos ensembles. A escolha do ensemble que se quer gerar é geralmente motivada por questões de conveniência prática ou pelas condições experimentais que se querem reproduzir.
As simulações de dinâmica molecular geram um conjunto de configurações sucessivas do sistema (trajectória) pela integração das equações de movimento de Newton. Uma configuração é constituída pelas coordenadas cartesianas e momentos lineares de todos os átomos envolvidos. Configuração é portanto sinónimo de microestado. Na prática, a dinâmica molecular constitui um método de gerar um ensemble de microestados, a partir do qual se pode extrair informação sobre o sistema em estudo. O método consiste em calcular a trajectória de todas as partículas do sistema de
forma a obter um conjunto de microestados cronologicamente ordenado. Para isso basta calcular a força resultante que actua em cada átomo e integrar as equações do movimento de forma a conhecer as suas posições em função do tempo. O principal problema associado a este processo reside no facto de não existir solução analítica para estas equações, que têm por isso de ser resolvidas numericamente. Para conseguir isso é considerado um passo de integração finito (Δt). A partir daqui, o processo de cálculo desenrola-se calculando a aceleração de cada átomo a partir da força que sobre ele actua no instante t0, sendo mi a massa do átomo i.
0 0
( )
( )
i i iF t
a t
m
(13)
Calcula-se a posição do átomo no intervalo t0 + Δt dada por:
2 0 0 0 0
1
( ) ( ) ( ) ( )
2
i i i ir t t r t v t t a t t (14)
A velocidade no instante
t
0t
é então obtida por:0 0 0
( ) ( ) ( )
i i i
v t t v t a t t (15)
De seguida as forças são actualizadas de acordo com as novas posições atómicas e o processo é repetido até à obtenção do número desejado de microestados.
Note-se que, ao calcular a posição do átomo no instante t0 + Δt se considera que durante o
intervalo de tempo Δt o deslocamento do átomo é suficientemente pequeno para que a força que sobre ele actua se mantenha constante e igual à força que nele actuava no instante t0 (movimento
rectilíneo uniformemente acelerado). De facto, a força que actua sobre um átomo depende da sua posição em relação a todos os outros e, como tal, a integração das equações do movimento, que não é analiticamente possível, é apenas um processo de obter trajectórias aproximadas, tanto mais exactas quanto menor o valor de Δt (a menos da acumulação de erros de imprecisão numérica).
De facto, a escolha do passo de integração (Δt) é fundamental para o sucesso de uma simulação de dinâmica molecular. Um passo de integração curto vai implicar que muito tempo computacional vai ser necessário para simular um dado intervalo de tempo de dinâmica molecular, limitando na prática a dimensão do espaço conformacional que poderá ser explorado num dado período de tempo computacional. Por outro lado, o uso de um passo de integração muito largo tende a resultar numa integração imprecisa das equações de movimento, gerando instabilidades no algoritmo de integração, devido a alterações muito bruscas no conjunto de forças que actuam no
sistema, dificultando imenso a convergência das vários propriedades e podendo mesmo levar a simulação a abortar devido aos elevados e irrealistas valores numéricos obtidos. A escolha do passo de integração resulta pois de um equilíbrio pensado entre economia e exactidão. O método de integração exposto foi escolhido pela sua simplicidade. Deve-se no entanto dizer que geralmente são usados métodos mais complexos e eficientes, mas a um nível introdutório optou-se pela formulação mais simples e fundamental.
Uma regra bastante comum no estudo por dinâmica molecular de moléculas flexíveis é o da escolha de um passo de integração que seja pelo menos uma ordem de grandeza mais pequeno que a escala temporal associada ao movimento mais rápido que se verifica nesse sistema. Tipicamente, nos sistemas biomoleculares vulgarmente estudados, este movimento corresponde ao das vibrações associadas aos modos normais de elongamento (bond-stretching) das ligações que contem átomos de hidrogénio, com um período de vibração da ordem dos 10 fs (valor para o caso de uma ligação C-H). Neste sentido o passo de integração máximo normalmente recomendado para simulações de dinâmica molecular é de 1 fs, excepto se cuidados adicionais forem empregues. De facto, embora este tipo de movimentos de frequência elevada (vibração de ligações, especialmente das que contêm hidrogénio) raramente seja de relevância para o estudo das propriedades do sistema, acaba por restringir consideravelmente o tamanho máximo do passo de integração usado na simulação.
Tabela 4 – Quadro resumo dos tipos gerais de movimento presentes em sistemas químicos e biológicos juntamente com os passos de integração sugeridos.
Sistema Tipos de Movimento Presentes Passo de Integração Sugerido
Átomos Translação 10-14
Moléculas Rígidas Translação, Rotação 5 x 10-15
Moléculas Flexíveis (ligações rígidas) Translação, Rotação, Torção 2 x 10-15
Moléculas Flexíveis (ligações flexiveis) Translação, Rotação, Torção, Vibração 10-15 or 5 x 10-16
A solução mais comum para este problema, e que permite o aumento do passo de integração sem comprometer a estabilidade numérica da simulação, consiste em constranger as ligações correspondentes aos seus valores de equilíbrio (por exemplo para todas as ligações que envolvam átomos de hidrogénio), sem afectar os outros graus de liberdade dos átomos envolvidos. No entanto, da simulação resultante só as propriedades que sejam independentes dos graus de liberdade associados a estas vibrações de frequência elevada deverão ser consideradas para análise. A aplicação desta aproximação às ligações que contêm átomos de hidrogénio faz com que as vibrações das ligações que envolvem apenas átomos pesados (isto é que não de hidrogénio) passem a ser as frequências activas mais elevadas (cerca de 2 a 5 vezes mais lentas que as vibrações das ligações contendo átomos de hidrogénio), permitindo a utilização de um passo de integração de 2 fs. O passo de integração mais adequado é também dependente da temperatura considerada na simulação, uma vez que a temperatura influencia a celeridade dos vários movimentos envolvidos.
molecular é a aplicação do algoritmo SHAKE. Na prática o processo desenrola-se em duas etapas, sendo que na primeira etapa as equações de movimento são resolvidas sem constrangimentos, enquanto que numa segunda etapa são determinadas as forças que teriam de ser aplicadas no inicio do passo de integração para manter constantes os comprimentos de ligação em questão. O uso do algoritmo SHAKE é actualmente prática comum em estudos de dinâmica molecular de sistemas proteicos. Para além das ligações envolvendo átomos de hidrogénio, este algoritmo pode também ser utilizado para constranger todas as ligações de um sistema, permitindo desta forma a aplicação de passos de integração maiores.
O controlo da temperatura é um aspecto também de particular importância para a realização de uma simulação de dinâmica molecular. As equações do movimento são conservativas. Para tal, torna-se normalmente necessário manter a temperatura média do sistema constante (ensembles canónico – NVT; ou isotérmico-isobárico - NPT). Como as equações da dinâmica são conservativas, a energia cinética deverá variar simetricamente à variação da energia potencial, sendo que esta última é dependente da posição de todas as partículas constituintes do sistema.
Para manter a temperatura do sistema constante procede-se à aplicação de um termóstato, ou seja, acopla-se um banho térmico ao sistema em estudo. Tal pode ser feito modificando as equações clássicas do movimento, com o acoplamento de um termóstato. Vários métodos foram já formulados para esse efeito, com a diferença entre eles a residir fundamentalmente na forma como se estabelece o contacto entre o sistema em estudo e o banho de calor com o qual o sistema se encontra em equilíbrio térmico. O processo mais simples consiste em calcular a energia cinética total, e escalá-la por um factor que a converta na energia cinética desejada. No entanto, este procedimento está muito longe de reproduzir fenomonologicamente o processo de permuta de energia entre um sistema e um banho reais. Assim, outros processos mais elaborados são geralmente empregues.
Os "termóstatos" mais usados são o de Nosé-Hoover, de Berendsen e de Langevin. A título de exemplo, no algoritmo subjacente ao termóstato de Nosé-Hoover as equações do movimento são modificadas de modo a incluir um coeficiente de fricção,
( ) ( )
( ) ( )
dv t f t
t v t
dt m (16)
O coeficiente de fricção é calculado pela equação diferencial de primeira ordem:
2
( ) 1
1
T extd t
dt T
(17)
Nesta equação
T representa uma constante temporal (cujo valor varia tipicamente no intervalo [0.5 ps, 2 ps]). O sistema converge assim da temperatura
para a temperaturaT
ext com uma rapidez dada pelo inverso de
T.A integração das equações do movimento passa a processar-se contabilizando o coeficiente de fricção como uma aceleração adicional (positiva ou negativa) sobre todas as partículas constituintes do sistema. Note-se que a aceleração adicional é dada por (t) v(t)