SUMÁRIO
1- INTRODUÇÃO: Química Inorgânica Medicinal x Bioinorgânica A Química é uma ciência central e fundamental para a subsistência da
vida e garantia do bem estar da humanidade, e na figura da subárea bioinorgânica, vem contribuir para amenizar a imagem de que a química em si é ruim para a sociedade. A química bioinorgânica estuda o papel dos metais em sistemas biológicos, abrangendo o efeito da adição de metais não essenciais aos sistemas vivos, com o objetivo de melhorar a qualidade de vida do ser humano, com o desenvolvimento de fármacos inorgânicos, a serem utilizados no tratamento de uma ampla variedade de enfermidades. É também objeto da bioinorgânica a avaliação da toxicidade dos metais em sistemas biológicos, como também a elaboração de sistemas modelos, que possam auxiliar na determinação da estrutura e função de metaloproteínas. Também é de interesse da bioinorgânica o estudo das funções, metabolismos e aplicações de íons inorgânicos e seus complexos em sistemas biológicos, correlacionando a atividade biológica apresentada por um sistema inorgânico com suas características estruturais e eletrônicas.
Apesar de que o primeiro composto desenvolvido para uso na quimioterapia tenha sido um composto inorgânico, ou seja, salvarsan (Figura 1.1), o uso de derivados inorgânicos para fins quimioterápicos permaneceu durante muito tempo no esquecimento, já que na sua maioria os fármacos utilizados na medicina, por razões históricas, são compostos orgânicos.
FIGURA 1.1 – Estrutura do salvarsan.
A retomada do interesse pela inorgânica na área medicinal foi lenta e os estudos envolvendo compostos metálicos no combate a certas doenças eram abordados muito raramente ou de modo bastante superficial. Contudo, recentemente a possibilidade de utilizar compostos de base metálica como fármacos e ferramentas de diagnóstico, tem sido cada vez mais explorada, pois há grande interesse pelas atividades terapêuticas de moléculas inorgânicas. Isso é um fenômeno bastante recente, pois compostos de metais de transição sempre estiveram associados
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justamente a intoxicações severas, como as ocasionadas pelo chumbo e o mercúrio. Entretanto, sempre houve exceções, como os complexos de lítio para o tratamento de doenças psiquiátricas e os complexos de ouro para tratamento de artrite (GIELEN & TIEKINK, 2005).
A posição dos derivados inorgânicos no cenário da quimioterapia mudou com o advento do cis-diamindicloroplatina (II), popularmente conhecido como cisplatina. A descoberta da atividade anticancerígena do cisplatina (cis- [PtCl2(NH3)2]), por Rosenberg, na decada de 60 (ROSENBERG et al., 1969), e seu posterior sucesso no tratamento de certos tipos de câncer, especialmente os casos de câncer testicular, reforçou a importância de metalofármacos, como agentes antitumorais. Desde então vários compostos inorgânicos foram empregados na química medicinal, incluindo compostos com arsênio no tratamento da sífilis, complexos de ouro(I) para tuberculose e artrite, complexos de vanádio(IV) e de zinco(II) para o tratamento de Diabetes mellitus, entre outros (GIELEN & TIEKINK, 2005).
Os compostos metálicos aumentam as possibilidades de obtenção de moléculas bioativas, além dos íons metálicos exibirem vários números de coordenação e várias geometrias, permitindo assim distribuir os ligantes espacialmente para melhor atingir o alvo pretendido. Outro fato importante é o estado de oxidação do metal, sendo que a atividade antitumoral destes compostos poderá estar relacionada a tal fato, característica do fármaco (ALAMA et al., 2009).
Dentre as novas possibilidades está a possível produção de metalofármacos à base de rutênio, onde se encontram diversos trabalhos que demonstram que alguns complexos deste metal apresentam atividades biológicas de interesse para aplicação farmacológica (SAVA et al., 1999).
Neste trabalho pretende-se divulgar esses conhecimentos no intuito de mostrar a importância da bioinorgânica e, ao mesmo tempo dar idéia ao leitor de como esta área da química inorgânica se insere no contexto da química medicinal no desenvolvimento de possíveis fármacos. Neste sentido será apresentada, de forma sucinta, uma breve introdução ilustrando alguns dos principais fármacos utilizados no tratamento a respeito das doenças (tuberculose, malária, doença de Chagas e câncer) as quais são alvos do desenvolvimento de possíveis fármacos inorgânicos.
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1.1- Doenças Negligenciadas
1.1.1- Tuberculose
A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa e grave, causada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis, sendo considerada no momento como a mais perigosa doença infecciosa no mundo. É uma das principais infecções associadas a AIDS (“Acquired Immuno Deficiency Syndrome” ou “Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA)”), pois estima-se que 10% das pessoas que vivem com TB sejam HIV-positivas e que cerca de 20% das pessoas com AIDS sofram de TB pulmonar (SANTOS FILHO, 2006). O bacilo causador da doença, Mycobacterium tuberculosis, é também chamado de bacilo de Koch (BK) por ter sido descrito por Robert Koch em 1882. Esta doença é transmitida pelo ar, normalmente ataca os pulmões. Porém, pode afetar vários órgãos ou tecidos do corpo. O M. tuberculosis pode também se disseminar, sendo responsável pelo comprometimento de meninges, rins, gânglios e pele. Além da M. tuberculosis, que é a espécie mais importante em termos clínicos, que foi a primeira a ser descrita (1886), existem outras espécies: M. bovis, M.
africanum e M. Microti (MENEZES et al., 2006).
Essa doença persiste como principal problema de saúde pública desde o final do século 19 e começo do século 21, especialmente em países em desenvolvimento. Nesses países os fatores determinantes como a pobreza, alcoolismo e desnutrição influenciam a vulnerabilidade para esta doença infecciosa, a qual é uma das principais causas de morbidade e mortalidade de seus habitantes. A TB foi controlada em muitos países desenvolvidos na Europa, porém, ressurgiu como um problema significativo, em parte por causa dos programas de tratamento da tuberculose e da ligação com a infecção pelo HIV (AIDS, surgimento na década de 80), além do surgimento de cepas MDR (multi-droga resistente) de bacilos resistentes aos fármacos já conhecidos (FEARS et al., 2010).
No Brasil aproximadamente 50 milhões de individuos estão
contaminados com o bacilo Mycobacterium tuberculosis, mas que não
desenvolveram a doença e cerca de 111.000 novos casos são notificados a cada ano, ocorrendo cerca de 5000-6000 mortes por ano, ocupando lugar de destaque entre os 22 países em desenvolvimento e três milhões de mortes ocorrem anualmente em todo o mundo (LINDOSO & LINDOSO, 2009).
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A prevenção da tuberculose consiste na vacinação infantil (BCG) e na detecção e tratamento precoce dos indivíduos infectados com tuberculose. Estima- se que o BCG ofereça proteção à criança por um período em torno de 10 anos (GRANGE et al., 2010).
Ao contrário do que muitos pensam, a tuberculose tem cura, mas para que haja um controle efetivo da doença é indispensável que se detecte a tuberculose ativa e se institua o tratamento correto. O tratamento da tuberculose é prolongado, durando em média, de seis a nove meses.
Os fármacos utilizados no tratamento da TB são classificados em duas categorias: Os de primeira escolha, que são a estreptomicina (SM), isoniazida (INH), rifampicina (RPM), pirazinamida (PZA) e etambutol (EMB) (ZHANG, 2005); e os de segunda escolha, que são canamicinas, cicloserina, ácido p-aminosalicílico (PAS), amicacina, etionamida, tioacetazona, clorofazimina e terizidona (Figura 1.2).
FIGURA 1.2 – Alguns dos principais fármacos utilizados no tratamento da TB.
Em 1980 os fármacos de segunda escolha foram utilizados, pois mostraram ter alta atividade contra o bacilo Koch e atividade contra o bacilo resistente aos fármacos de primeira escolha (ZHANG, 2005).
O uso de medicamentos usados irregularmente, ou em doses inadequadas, são importantes causas da ineficiência da cura da tuberculose ou da resistência criada pelos microrganismos aos principais fármacos utilizados para este fim, tornando eventualmente o tratamento da doença mais complexo e de custo mais
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elevado (FEARS et al., 2010). Alguns dos problemas que o uso dos fármacos INH, RMP, PZA e BEM apresentam são: longa duração do tratamento; efeitos colaterais e a existência dos pacientes portadores de bacilos multiresistentes.
Portanto, com o objetivo de se obter fármacos mais eficazes, com menores efeitos colaterais, redução do tempo de tratamento e que possam combater bactérias resistentes e super-resistentes novos fármacos têm sido desenvolvidos baseando-se na química inorgânica medicinal.