1. K iểm t r a tín h c h ấ t v ậ t lý c ủ a th u ô c m ỡ và tá dược
1.1. K iểm tra độ đ ồ n g n h ấ t củ a th u ố c mỡ:
Mục đích là kiểm tra sự phân tán đồng đều của dược chất trong tá dược, n h ất là những chế phẩm có cấu trúc kiểu hỗn dịch.
Dược điển Việt Nam II, tập 3 quy định phương pháp thử như sau:
Lấy 4 đơn vị đóng gói, mỗi đơn vị khoảng 0,02 - 0,03g, trải chế phẩm lên 4 tiêu bản, đặt lên phiến kính. Đậy mỗi phiến kính bằng một phiến kính thứ 2 và ép mạnh cho đến khi tạo thành một vết 2 cm. Quan sát vết thu được bằng mắt thường (ở cách mất khoảng 30cm), ỏ 3 trong 4 tiêu bản không được nhận thấy các tiểu phân. Nếu các tiểu phân nhìn thâv ỏ trong phần lớn sô các vết thì phải làm lại ỏ 8 đơn vị đóng gói. Trong sô các tiêu bản này, các tiểu phân cho phép nhận thấy, không được vượt quá 2 tiêu bàn. 1.2. X ác d in h đ iểm nhỏ giot:
DĐVN quy định: Thuốc mõ không được chảy lóng ỏ nhiệt độ 37°c. Vì vậy việc xác định điểm nhỏ giọt là cần thiết.
Gọi nhiệt độ mà ở đó nguyên liêu trở thành lỏng, chảy th àn h giọt (trong một điêu kiện nhất định) là điểm nhỏ giọt. Xác định điểm nhỏ giot bằng dụng cụ riêng (Hình 8.10).
Bộ phận chủ yếu của dụng cụ là một nhiệt k ế có < hia vạch từng độ một và có the đo được nhiệt độ trong khoảng từ 0 đến 110 c . Phía dưỏi nhiệt kế có một bình kim loại nhỏ.
Tiến hành xác định: Đổ nguyên liệu cần kiểm tra vào trong bình kim loại. Gắn bình kim loại vào nhiệt kế, đặt nhiệt k ế trong một ông nghiêm nhỏ, rồi nhúng tấ t cả vào trong một bình ihuỷ tinh lớn. Đo nước vào khoảng 3/4 bình. Tăng từ từ nhiệt độ của nước trong bình lên với tốc độ 1 đô/phút. Khi có giọt đầu tiên chảy xuống, ta đọc nhiệt độ. NKiệt độ này ià điểm nhỏ giọt của nguyên liệu. Phải tiến hành xác định ít n h ấ t 2 lần rồi lấy giá trị trung bình.
H ỉn h 7.9. Dụng cụ xác định điểm nhỏ giọt 1.3. X ác đ ịn h d iêm đ ô n g dặc: Dụng cụ dùng để xác định là một bình thuỷ tinh có 2 thành, giữa hai thành là khoảng trông. Tiến hành xác định: Đun nóng chảy nguyên liệu cần kiểm tra ở nhiệt độ cao hơn điểm đông đặc của nó khoảng 15 - 20°, vừa đun vừa quấy đểu. Đô nguyên liệu vào tói 3/4 bình. Cắm nhiệt kê vào bình qua một nút lie: Chú ý để cho bầu thuỷ ngân của nhiệt kê nằm ở giữa khối nguyên liệu đã được đun chảy. Chò cho nhiệt độ của khối nguvên liệu hạ xuống chỉ còn cao hơn điểm đông đặc 3 - 4° thì bắt đầu lắc bình một cách đều đặn. Khi thấy có hiện tượng lờ
sau từng phút một. Khi sự giảm nhiệt độ ngừng hoặc mức độ giảm không quá 0,1° trong một phút, ta ghi nhiệt độ, nhiệt độ này là điểm đông đặc của nguyên liệu.
Trong một số trường hợp nhiệt độ hạ thấp xuống dưới điểm đông đặc sau đó lại tăng lên một cách đột ngột. Giá trị cao n h ất của sự táng nhiệt độ là điểm đông đặc của nguyên liệu (Hình 7.10).
1.4. X ác đ in h c h ỉ sô nước:
Chỉ số nước là lượng nưốc tối đa biểu thị bằng gam mà 100 gam tá dược khan nước ở nhiệt độ thường có khả năng hú t được.
Tiến hành xác định: Cân một lượng tá dược vào trong cối đã được cân bì trước cùng vối cả chày và mica. Nêu tá dược đặc quánh quá hoặc cứng ta đun chảy khối tá dược trên cách thuỷ, sau đó quấy cho đên nguội ở nhiệt độ thường. Cho từng ít nưốc một vào, đánh kỹ. Cứ tiếp tục làm như vậy cho đến khi có những giọt nưốc thừa óng ánh tách ra. Chắt nước thừ a đi, dùng giấy lọc thấm cẩn thận những giọt nưóc còn lại. Cân lại bì và tá dược thuốc mõ, từ đó tính ra chỉ số nưốc.
2. K iểm t r a tín h châ*t lư u b iế n c ủ a th u ố c m ỡ
- Việc xác định độ nhót của các chất lỏng không Niutơn phải được tiến hành bằng các nhớt k ế đặc biệt như nhót kế quay, nhót k ế kiêu Hôppler cải tiến (H.7.11).
Nhớt k ế kiểu Hôppler cài tiến cũng hoạt động theo nguyên tắc như nhót k ế Hôppler nhưng khác ở chỗ viên bi hay trái cầu không chỉ tự rơi vào trong chất kiếm tra do trọng lượng của nó mà còn phải cung cấp cho nó tốc độ rơi bàng các tải trọng khác nhau. Phần chính của dụng cụ giống như một cái cân, một bên cánh tay đòn vuông góc vối trục của viên bi. Viên bi được nhúng trong một ống đựng chất cần kiểm tra và được đặt trong bộ phận điều hoà nhiệt. Đ ặt các tai trọng khác nhau lên cánh tay đòn này tải trọng có thể thay đổi từ 10 đến 200g/cm~. Đoạn chiều sâu viên bi rơi xuống được đọc trực tiếp trên một bộ phận gắn ở cánh tay đòn bên kia.
2.1. X ác đ ịn h đô nhớt:
H in h 7.11. Nhớt k ế Hôppler cải tiến
Xác định thòi gian rơi của viên bi xuông một chiều sâu n h ất định bằng đồng hồ bấm giây. Độ nhớt được tính theo công thức: ri = k.p.t p = g/cm2 t = thời gian k = Hàng số của dụng cụ (đơn vị độ nhớt là cps) 2.2. X ác đ in h th ê chất:
- Việc xác định độ nhớt của thuốc được tiến hành bằng các nhốt kế đặc biệt như đã nói ở trên.
- Việc xác định thể chất của thuốc mỡ là rấ t cần thiết. Trước kia người ta chỉ đánh giá thê chất bằng cảm quan. Ngày nay đã có nhiều phương pháp dụng cụ để kiểm tra thể chất của thuốc mỡ như đo độ xuyên sâu, đo độ dàn mỏng, đo độ dính, đo khả năng chảy ra khỏi ống tuýp... Ta sẽ lần lượt xét các phương pháp này.
+ Xác định thể chất bằng máy đo độ xuyên sâu (H.7.12).
Cơ sở cùa phép xác định là cho một vật rắn có trọng lượng nhất định xuyên thẳng góc vào khối nguyên liệu cần kiểm tra (thuốc mỡ, tá dược thuốc mỡ, trứng, đạn ...) vật đo thường có hình chóp nón. Độ xuyên sâu được biểu thị bằng l/10mm, dụng cụ hoạt động một cách tự động ta chỉ việc đọc độ
xuyên sâu ngay trên môt bô phân » »- - *
H ìn h 7.12. Máy đo độ xuyên sâu.
của máy. J J
Cho máy chạy liên tiếp và ta sẽ đọc được độ xuyên sâu của vật thể vào khối thuốc mỡ sau các khoảng thời gian kê tiếp bằng nhau. Vẽ đồ thị đường biểu diễn sự phụ thuộo giữa các kết quả đọ được và thời gian ta được một đường cong. Đưòng này đặc trưng cho từng thuốc mỡ một và biểu thị thể chất của thuốc mỡ.
+ Xác định độ dàn mỏng của thuốc mõ: Độ dàn mỏng của thuốc mỡ được biểu thị bàng diện tích tản ra của một lượng thuốc mõ n h ất định khi cho tác dụng lên nó những trọng lượng khác nhau.
Dụng cụ dùng là giãn kế. Cấu tạo của giãn k ế gồm 2 tấm kính nhẫn, đường kính khoảng từ 6 đến 8 cm. Một trong hai tấm kính được chia ô sẵn tói mm (Hình 7.13).
Tiến hành: đặt lên tấm kính dưới một lượng thuốc mỡ n h ất định (khoảng 1 gam) vối một đường kính n h ất định, sau đó đặt tấm kính kia lên. Đọc đường kính ban đầu của khối thuốc mõ đã tản ra. Lần lượt đặt lên tấm kính trên những quả cân theo thứ tự trọng lượng tăng dần và cứ sau một phút lại đọc đường kính tản ra của khối thuốc mỡ.
Diện tích tản ra của khôi thuôc mỡ được tính theo công thức:
d là đường kính tản ra của thuôc mỡ.
+ Xác định độ dính của thuốc mỡ: Độ dính được biểu thị bằng thòi gian trượt trên khôi thuốc mỡ của một tấm kính dưói tác dụng của một
trọng lượng n h ất định. •
Bộ phận chủ yếu của dụng cụ là hai tấm kính: Tấm kính dưới để cố định, tấm kính trên được nối vói một chiếc quang treo đĩa cân chuyển đông qua một ròng rọc, đặt 1 g thuốc mỡ giữa hai tấm kính.
Đặt trên hai tấm kính một quả cân lkg, đế’ trong 5 phút, sau đó đặt lên đĩa cân một quả cân có trọng lượng n h ấ t định. Đo thòi gian trượt của tấm kính lên trên khối thuốc mỡ. Nếu thời gian càng ngắn thì độ dính của thuốc mỡ càng nhỏ (Hình 8.14).
mm 4
3. X ác đ ịn h k h ả n ă n g g iải p h ó n g h o ạ t c h ã t
Khả năng giải phóng của dược chất ra khỏi tá dược là một trong những yếu tô' quyết định mức độ và tốc độ hấp thu thuốc qua da. Hiển nhiên là khả năng giải phóng dược chất phụ thuộc vào nhiều yếu tố, đáng kể n hất là bàn chất của dược chất, tá dược, các chất phụ và phương pháp chê tạo (quy trình sản xuất).
Để đánh giá khả năng giải phóng của dược chất ra khỏi các cốt tá dược khác nhau, người ta thường sử dụng phương pháp khuếch tán qua gel hoặc qua màng.
3.1. P hư ơ ng p h á p k h u ế c h tá n gel:
Cách làm này đơn giản, có thể tiến hành và đánh giá trong thời gian ngắn. Tuy nhiên, biện pháp này chỉ áp dụng được vối các dược chất tạo màu hoặc phức màu vối các thuốc thử tan được trong môi trường khuếch tán. Chảng hạn: Acid salicylic tạo màu xanh tím với sắt (III) clorid vì vậy có thể dùng phương pháp khuếch tán qua gel thạch để đánh giá mức độ và tốc độ giải phóng (một cách tương đối) của acid salicylic ra khỏi các chế phẩm chứa acid salicylic như thuốc mõ benzosali... Các kháng sinh nhóm aminoglycosid tạo phức màu tím vối ninhydrin vi vậy cũng có thể dùng chất này như một chỉ thị khi đánh giá khả năng khuếch tán của gentamicin, kanamicin, ... ra khỏi thuốc mỡ bằng phương pháp khuếch tán trên thạch.
3.2. P hư ơ ng p h á p k h u ế c h tá n q u a m àng:
Phương pháp này được áp dụng rộng rãi với nhiều dược chất và có thể sử dụng để đánh giá một cách khá định lượng mức độ và tốc độ giải phóng của dược chất ra khỏi các cốt tá dược khác nhau. Trên cơ sở đó có thể tiếp tục nghiên cứu ở in vivo và thiết k ế được các công thức có tác dụng điều trị đúng với mục tiêu mong muôn.
Màng dùng cho phương pháp này có thể là:
- Màng nhân tạo: Celophan, dẫn chất cellulose, silicon...
- Màng tự nhiên: Da động vật để nguyên hoặc đã loại bốt sừng như: da chuột nhắt, chuột cống, da thỏ, da người chết...
- Môi trường khuếch tán thường là: Nưốc cất, dung dịch đệm, cũng có khi dùng hỗn hợp dung môi hoặc dung môi.
- Dụng cụ để tiến hành theo mô hình sau: (Hình 7.14)
Để xác định lượng dược chất giải phóng được trong từng khoảng thời gian, người ta thường dùng phương pháp quang phô hoặc sắc ký lỏng hiệu
năng cao. Từ các kết quả thu được, vẽ đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa lượng dược chất giải phóng theo thời gian, đồng thòi có thể tính được hằng số tốc độ giải phóng dược chất.
Chỉ tiêu giải phóng hoạt chất là một trong những chỉ tiêu rấ t quan trọng, đặc biệt là khi nghiên cứu, thiết kế, chế tạo các hệ trị liệu qua da.
H ìn h 7.14. Dụng cụ nghiên cứu khả năng giải phóng dưực chất ra khỏi tá dưực thuốc mỡ.
4. C ác chỉ tiê u k h á c
Ngoài các chỉ tiêu nói trên, còn cần phải kiểm tra giới hạn chênh lệch khôi lượng, hàm lượng dược chất... Đối vói thuốc mỡ dùng cho nhãn khoa, nếu sử dụng tá dược khan còn quy định hàm lượng nưốc, kích thưóc tiểu phân, tìm mảnh kim loại...