Linfonodo como valor preditivo

variáveis e imprevisíveis, que justificam a inutilidade de modelos pré-clínicos que não podem predizer o procedimento ideal a ser seguido. Agentes farmacêuticos também acometem, freqüentemente, células normais além das neoplásicas e a eficiência do tratamento pode estar limitada a outros fatores, como a resistência intrínseca (OSBORNE et al., 2004).

2.5 Linfonodo como valor preditivo

O tratamento cirúrgico clássico do câncer de mama foi primeiramente descrito

por Halsted no final do século XIX (HALSTED, 1894), com a introdução de

procedimentos que reduziriam a alta mortalidade pelo câncer de mama: a mastectomia radical, com retirada de toda a glândula mamária, da pele sobrejacente, dos músculos grande e pequeno peitoral, seguida do esvaziamento axilar (EA). Apesar da alta morbidade do tratamento radical, somente na segunda metade do século XX os procedimentos cirúrgicos utilizados no tratamento do

câncer de mama apresentaram modificações expressivas, tornando-se

progressivamente menos agressivos e menos invasivos. Na década de 60, as

mastectomias radicais foram modificadas por Patey, com preservação do músculo

peitoral maior; e Madden, mantendo os músculos maior e menor (HANDLEY, 1963; MADDEN, 1965); seguidas de cirurgias conservadoras da mama (quadrantectomia, setorectomia) associadas à radioterapia, na década de 70 (FLETCHER, 1976).

A linfadenectomia axilar foi considerada, durante décadas, não só como elemento prognóstico, mas também como importante recurso terapêutico, pela baixa incidência de recidivas axilares após este procedimento (1 a 3%) (QUADROS & GEBRIM, 2007). A difusão do rastreamento mamográfico, entretanto, possibilitou o diagnóstico de tumores de menor diâmetro e, assim, com menor probabilidade de comprometimento axilar, o que gerou questionamento quanto à necessidade de linfadenectomia axilar (ZHANG et al., 2008).

No último século, grandes avanços surgiram na forma de tratar o câncer de mama (CAVALLI, 2009). A remoção radical da glândula e das estruturas adjacentes foi substituída por cirurgias conservadoras, tornando fundamental a abordagem

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clínica de linfonodos axilares (LA). Os linfonodos estão associados a ductos linfáticos que drenam vários tecidos e atuam como pontos de coleta para fragmentos subcelulares e células que deixam seu local de origem. Isso explica porque os gânglios são rotineiramente examinados para determinar a presença de células tumorais, como advertência inicial da presença de metástase (WEINBERG, 2008).

Os LAs estão divididos basicamente em três níveis cirúrgicos em sua disposição anatômica, como referência o músculo peitoral menor, de acordo com

American Joint Committee on Cancer (AJCC): nível I corresponde a linfonodos

axilares peitorais (anteriores), subcapsulares (posteriores) e umerais (laterais); nível II se refere à centrais, interpeitorais (Rotter) e alguns apicais; o nível III, linfonodos axilares apicais (FIGURAS 06 e 07).

As metástases para os linfonodos não são aleatórias. O linfonodo sentinela (LS) é considerado o primeiro a receber a drenagem linfática da área tumoral, decorrente da progressão ordenada de células pelo sistema linfático (QUADROS & GEBRIM, 2007). A biópsia do LS vem se constituindo num método eficaz de amostragem axilar seletiva, minimamente invasiva e altamente sensível para a identificação de metástase loco-regional, conferindo um alto poder preditivo no estadiamento do câncer de mama (CAVALLI, 2009). Cerca de 35 a 67% das metástases da cadeia linfática permanecem nos LS (ZHANG et al., 2008).

FIGURA 06 – NÍVEIS DE LINFONODOS AXILARES: I, II E III.

FONTE: modificado de UICC (2010), disponível em: http://uwlclinicaloncology2010. wikispaces.com/Breast+%28T3-T4%29

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FIGURA 07 – REDE LINFÁTICA DISTRIBUÍDA NA SUPERFÍCIE DO TÓRAX,

PESCOÇO E ABDÔMEN. Entre os linfonodos assinalados estão interpeitorais, apicais, axilares centrais, axilares laterais, axilares posteriores, axilares anteriores e toráxicos internos.

FONTE: modificado de UICC (2010), disponível em: http://uwlclinicaloncology2010. wikispaces.com/Breast+%28T3-T4%29

O método de exame per-operatório do LS é variável, sendo o „imprint‟ citológico o mais utilizado, com sensibilidade de 84,6%, especificidade de 96,6% e acurácia de 94,1% para o diagnóstico de metástases em pacientes com câncer de mama. O exame per-operatório do LS permite ao mastologista definir pela necessidade ou não da realização do EA durante o ato cirúrgico. Este procedimento possibilita a visualização das bordas de corte macroscópico do LS na representação citológica, facilitando a localização de áreas suspeitas de macrometástases. No caso de „imprint‟ positivo, com indicação imediata de EA, o LS é enviado para exame histopatológico de confirmação juntamente com os LAs removidos. „Imprint‟ negativo deve ser ratificado também por diagnóstico histopatológico em parafina e, caso seja encontrada metástase, indica-se o EA em nova cirurgia (MOTOMURA et al., 2008).

Na prática, o exame histopatológico dos LAs removidos mostram ausência de metástases em parte significativa dos pacientes com câncer de mama, especialmente quando a neoplasia encontra-se no estágio inicial. Entre as conseqüências mais comuns relacionadas à dissecção dos LA estão: redução da mobilidade do braço, infecção local, leve a intensa dor na região, seroma e linfedema, com sensível comprometimento da qualidade de vida das pacientes.

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Como procedimento padrão para o estadiamento do câncer de mama, mais da metade das pacientes submetidas à linfadenectomia total apresentam linfonodos livres de metástases, e são, portanto, expostas a complicações e riscos cirúrgicos desnecessários (TIEZZI et al., 2006).

Em carcinomas com até 1 cm de diâmetro a probabilidade de envolvimento axilar é de aproximadamente 10 a 15% (MORA et al., 2009). Estudos indicam que as taxas de recidiva observadas em pacientes com LS negativos variam de 0,5 a 1,4%, demonstrando que a biópsia deste linfonodo é um procedimento que apresenta baixa taxa de recorrência clínica, a qual pode substituir de maneira segura, de acordo com critérios pré-estabelecidos, a dissecção de LA quando a biópsia do LS for negativa (TAKEI et al., 2007). É extremamente relevante para o paciente e para o cirurgião o estabelecimento de uma técnica pré-operatória que selecione de modo adequado os indivíduos com metástases em linfonodos axilares, que diretamente seguem para o esvaziamento axilar.

A existência de nódulos axilares palpáveis é freqüentemente usada para decidir se será realizada uma biópsia do linfonodo sentinela ou um esvaziamento axilar. A palpação axilar, entretanto, mostra baixa sensibilidade e especificidade (VAN ZEE et al., 2003). Linfonodos podem apresentar características benignas ou malignas. Os primeiros apresentam forma alongada ou ovóide, com córtex fino e habitualmente homogêneo, formado por tecido ganglionar propriamente dito e o hilo central, formado por tecido adiposo, conjuntivo e vascular. Já o linfonodo com características de malignidade apresenta forma arredondada e irregular, com espessamento do córtex e diminuição ou ausência do hilo. Devido à angiogênese tumoral há um aumento dos vasos corticais que passam a ser visíveis na ultra-sonografia. O tamanho do linfonodo, no entanto, não é um indicador de benignidade ou malignidade, existindo linfonodos normais maiores que 5cm e linfonodos menores que 5mm que apresentam metástases (MORA et al., 2009).

O ultra-som, pouco utilizado para o estadiamento dos linfonodos axilares, é um importante método diagnóstico, com vantagens sobre a tomografia e a ressonância, e com possibilidade de biópsias guiadas. Este método avaliado em vários estudos para verificar o estado dos LAs mostrou uma sensibilidade de 36 a 73%, especificidade de 70 a 100%, taxa de falsos negativos entre 9 e 51% e falsos

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positivos de 4 a 35%. Assim, a avaliação ultra-sonográfica da região axilar não deve ser utilizada como um método isolado para orientação clínica (MORA et al., 2009).

Metástases não diagnosticadas pelo exame histopatológico de rotina são denominadas ocultas. Duas variáveis principais desta forma de metástases são descritas: presença de células tumorais isoladas e micrometástases. As primeiras se constituem em células neoplásicas dispersas ou formando agrupamentos com até 0,2 mm de extensão e as micrometástases são definidas como agregados celulares com extensão entre 0,2 e 2 mm (QUADROS & GEBRIM, 2007). Embora as reais implicações decorrentes da presença de micrometástase e, sobretudo, de células tumorais isoladas nos LS sejam controversas, é necessário valorizar a importância de estudos anatomopatológicos mais precisos a fim de garantir taxas mínimas de

falsos-negativos. Uma terceira, a chamada „skip‟ metástase, é incomum e ocorre em

cerca de 1,6% das vezes. Neste caso, a metástase não segue um padrão regular de distribuição, ou seja, poderia haver comprometimento de LAs de níveis mais altos (níveis II ou III), mesmo estando o nível I sem comprometimento (TAN et al., 2008).

Diversos estudos foram realizados objetivando o aprimoramento na identificação de metástases em linfonodos axilares e sentinela, e a validação de técnicas para o diagnóstico em câncer de mama, sendo o sucesso da análise dependente da metodologia utilizada e de características individuais das pacientes. Alguns autores evidenciam, ainda, a presença significativa de DNA alterado em lesões metastáticas de LS que podem contribuir como valor preditivo em biópsias de

linfonodos (SANTOS et al., 2008). As metodologias referentes ao processamento

dos LS e axilares, com a finalidade de detectar metástases ocultas, contudo, precisam estabelecer princípios que apresentem resultados precisos no diagnóstico de alterações. Além de orientar o tratamento cirúrgico, o estadiamento axilar é determinante na indicação de tratamento quimioterápico (PIATO et al., 2008).