Apesar do tratamento ter melhorado o quadro de esteato hepatite não alcoólica e da resistência à insulina de ambos os modelos estudados, o mesmo apresentou diferentes resultados perante a relação entre microbiota intestinal e obesidade.
A redução dos grumos de infiltrados inflamatórios tanto no fígado quanto na região cecal, podem estar relacionados com os baixos níveis de LPS plasmático dos animais ob/ob, porém esse dado parece não exercer relações diretas com a obesidade em si e sim com os demais parâmetros observados.
Wang et al. (2016) também consideraram que o LPS seria um fator independente à perda de peso e a modulação da microbiota intestinal após o tratamento com liraglutida, pois assim como em nosso modelo de HFD, não observou alteração nos níveis plasmáticos de LPS.
Em nosso estudo mostramos que o tratamento promoveu aumento da diversidade bacteriana tanto nos animais que consumiram dieta obesogênica quanto nos animais com obesidade genética. Esse resultado corrobora com estudos que relacionam redução da diversidade da microbiota intestinal como um fator de risco a mais para doenças gastrointestinais, obesidade, inflamação e resistência à insulina 68.
Além disso, no modelo de obesidade induzida por dieta, o tratamento, foi capaz de reduzir o peso corporal com redução de gorduras viscerais e tamanho dos adipócitos. Em relação ao consumo alimentar, o grupo HFD consomem menor quantidade de ração em gramas em relação aos animais que consomem dieta padrão;
porém em kcal esse consumo foi semelhante, uma vez que a densidade energética da dieta hiperlipidica é maior do que a dieta padrão (ANEXO A,B). Dessa forma a eficiência energética menor em ambos os modelos tratados com liraglutida mostra que houve menor eficiência em converter a mesma quantidade de energia/calorias quando comparados aos seus respectivos controles.
No modelo de obesidade genética, o tratamento foi capaz de reduzir a massa corpórea final, com redução do consumo e da ingestão calórica nos primeiros três dias de tratamento e redução da eficiência alimentar. É interessante ressaltar que esses parâmetros ocorrem independentemente do tipo de dieta ingerida e do modelo de obesidade estudado, ou seja, o efeito sobre a conversão da dieta hiperlipidica não foi capaz de induzir ã obesidade, mesmo não havendo redução do consumo alimentar ao longo de todo o tratamento.
Resultados semelhantes foram descritos quanto a perda de peso após o tratamento com o mesmo fármaco em animais hiperglicêmicos e normoglicêmicos, porém encontraram redução do consumo alimentar tanto no grupo alimentado com dieta padrão quanto com HFD 57.
A relação entre a liraglutida e o consumo alimentar ainda precisa de maiores estudos, já que recentes pesquisas relacionam seu efeito no esvaziamento gástrico sendo dose-dependente e até mesmo via sinalização central 69,70.
Estudos relacionam a obesidade induzida por dieta 28,37,38,71 e obesidade de camundongos ob/ob 38 com o aumento do filo Firmicutes e a redução de Bacteroidetes. Entretanto, ainda há controvérsias entre muitos estudos científicos sobre a abundância ou redução dos filos Firmicutes e Bacteroidetes e suas relações com a obesidade 72,73.
Dados recentes mostram que o tratamento de animais com obesidade induzida por HFD com os antibióticos vancomicina e bacitracina, que são seletivos para redução dos filos bacterianos Firmicutes e Bacteroidetes, apresentaram melhora da resistência à insulina sem afetar a obesidade. Sendo seu efeito atribuído a maior secreção de GLP-1 por células L intestinais 20. De fato, em nosso modelo experimental, a melhora do quadro de obesidade induzida por HFD não ocorreu por mudanças entre os filos Firmicutes e Bacteroidetes, porém pode estar relacionada com a redução do filo Proteobacteria atrelada ao aumento da espécie Akkermansia muciniphila, pertencente ao filo Verrucomicrobia.
A Akkermansia muciniphila é uma bactéria gram-negativa, ou seja, contém LPS em sua membrana e que constitui 3-5% de toda a microbiota do intestino 74. Altos níveis de Akkermansia muciniphila foram associados positivamente com o número de células L intestinais (enterócitos) secretando GLP-1 e GLP-2 75.
A administração via oral de um probiótico que favorece o aumento populacional bacteriano do gênero da Akkermansia, mostrou reverter os efeitos das desordens metabólicas e da função da barreira intestinal por meio do aumento da secreção de muco e da produção de proteínas antimicrobianas especificas (Reg3g – regenerating islet-derived 3-gamma) causadas pelo consumo de HFD 74 e foi capaz de mimetizar os efeitos anti-diabetogênicos da metformina em camundongos diabéticos induzidos por dieta hiperlipidica 76.
O impacto dessa bactéria foi novamente confirmado em animais que receberam dietas obesogênicas. O estudo de Cani e Everard, 2015, indicou que bactérias como a Akkermansia podem contribuir com a manutenção da barreira intestinal pela produção de ácidos graxos de cadeia curta.
Em nosso modelo de obesidade genética, não encontramos aumento da Akkermansia, porém, assim como no modelo de obesidade induzida por dieta, houve redução do filo Proteobacteria.
Proteobacteria utiliza respiração anabólica para conservar energia e consumir butirato via oxidação para poder crescer 77. O butirato é considerado uma importante fonte energética para o epitélio do cólon intestinal enquanto o acetato e o propianato são utilizados em maior escala por tecidos periféricos como o fígado 21.
Células epiteliais intestinais e do sistema imunológico parecem contribuir diretamente com o status metabólico de acordo com os nutrientes ingeridos. Em
ambos animais que consumiram dieta padrão, independente da massa corporal, o tratamento com liraglutida aumentou o número de células caliciformes.
Uma das funções das células caliciformes é secretar muco na forma de mucina (MUC2). A mucina é a principal barreira que normalmente impede elementos da microbiota intestinal de atravessar o epitélio intestinal 39,78. O muco secretado no intestino grosso é organizado em duas camadas: uma camada mais externa e outra interna que fica firmemente aderida às células epiteliais, mantendo a camada epitelial livre da flora comensal 78,79. Camundongos knockout para MUC2 apresentam quadro inflamatório quando bactérias se aproximam das células epiteliais 78.
Algumas espécies bacterianas pertencentes aos filos Verrucomicrobia, Actinobacteria, Proteobacteria, Bacteroidetes e Firmicutes possuem a capacidade de degradar mucinas, oferecendo substratos metabólicos alternativos para que outras bactérias colonizem o trato digestivo durante mudanças de dietas. Assim, além do seu papel de defesa da mucosa intestinal, as mucinas poderiam atuar como probióticos endógenos 80.
Embora nosso modelo de obesidade induzida por dieta apresente a camada da mucosa epitelial desorganizada e com a presença de grumos inflamatórios, a função das células epiteliais pode continuar intacta.
Estudos pré-clínicos demonstram que as células do sistema imunológico e do epitélio intestinal contribuem para a regulação metabólica de acordo com o tipo de nutriente ingerido 81 .
As primeiras interações entre hospedeiro-microrganismo ocorrem na interface da mucosa intestinal, sendo as bactérias entéricas as responsáveis pela formação de uma barreira de defesa natural e exercer vários efeitos protetores, estruturais e metabólicos sobre o epitélio 82.
Ainda corroborando com os resultados encontrados em nosso estudo, Yadav, Lee, Lloyd, Walter, e Rane, (2013) ao tratarem camundongos ob/ob e C57bl/J6 que consumiram HFD enriquecida com um probiótico demonstraram que a proteção e reversão da obesidade e da resistência à insulina, se deram pelo aumento da secreção de GLP-1 modulando o perfil da flora intestinal.
6 CONCLUSÃO
O presente estudo confirmou a interação molecular e metabólica microbiota-hospedeiro. Além disso, demonstrou que o análogo do GLP-1, liraglutida, atua modulando as populações bacterianas em camundongos obesos e magros. Ademais, essa mudança está associada a melhora dos parâmetros glicêmicos, inflamatórios, atenuação da DGHNA - modificando quadro de esteato-hepatite (EHNA) a simples esteatose - e perda de peso em dois diferentes modelos de obesidade: um induzido por dieta rica de lipídios – e hiperleptinêmico - e outro modelo de obesidade genética - hipoleptinêmico.
O resultado da análise metagenômica da microbiota intestinal nos forneceu uma nova lista de potenciais alvos bacterianos que podem afetar o metabolismo em situações de obesidade e de EHNA. Abrindo campo extenso de investigação científica para avaliar os mecanismos de celulares de sinalização envolvidos.
E, por fim, esse estudo possui relevância clinica uma vez que demonstra efeito do uso da liraglutida a mais do que sua indicação. Esse fármaco pode minimizar ou reverter a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), provavelmente pela modulação da diversidade da microbiota intestinal.
REFERÊNCIAS *
1. Malta DC, Morais Neto OL De, Silva Junior JB Da. Apresentação do plano de ações estratégicas para o enfrentamento das doenças crônicas não transmissíveis no Brasil, 2011 a 2022. Epidemiol e Serviços Saúde 2011; 20: 425–438.
2. WHO. Infobase global comparable estimates, risk factors: prevalence of diabeteshttp://www.portal.pmnch.org/diabetes/global-report/en/ (2016).
3. WHO. Infobase global comparable estimates, risk factors: prevalence of overweight and obesity maphttp://www.portal.pmnch.org/diabetes/global-report/en/ (2015).
4. Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, et al. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. J Med Chem 2000; 43: 1664–1669.
5. Rask E, Olsson T, Söderberg S, et al. Impaired incretin response after a mixed meal is associated with insulin resistance in nondiabetic men. Diabetes Care 2001; 24: 1640–
1645.
6. Forti ACE. Estratégias terapêuticas baseadas nas vias do GLP-1. Johns Hopkins Adv Stud Med 2006; 6: 618–626.
7. Quoyer J, Longuet C, Broca C, et al. GLP-1 Mediates Antiapoptotic Effect by Phosphorylating Bad through a Arrestin 1mediated ERK1/2 Activation in Pancreatic -Cells. J Biol Chem 2010; 285: 1989–2002.
8. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes:
a parallel-group study. Lancet 2002; 359: 824–830.
9. Fujishima Y, Maeda N, Inoue K, et al. Efficacy of liraglutide, a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue, on body weight, eating behavior, and glycemic control, in Japanese obese type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 107.
10. Holst JJ. On the physiology of GIP and GLP-1. Horm Metab Res 2004; 36: 747–754.
11. Drucker DJ. Glucagon-Like Peptide-1 and the Islet-Cell: Augmentation of Cell Proliferation and Inhibition of Apoptosis. Endocrinology 2003; 144: 5145–5148.
12. Huang Y, Wilkinson G, Willars G. Role of the signal peptide in the synthesis and processing of the glucagon-like peptide-1 receptor. Br J Pharmacol 2010; 159: 237–
251.
13. Donato J, Frazão R, Elias CF. The PI3K signaling pathway mediates the biological effects of leptin. Arq Bras Endocrinol Metab 2010; 54: 591–602.
*De acordo com:
International Committee of Medical Journal Editors. [Internet]. Uniform requirements for manuscripts submitted to Biomedical Journal: sample references. updated 2011 Jul 15]. Available from:
http://www.icmje.org
14. Li Y, Tweedie D, Mattson MP, et al. Enhancing the GLP-1 receptor signaling pathway leads to proliferation and neuroprotection in human neuroblastoma cells. J Neurochem 2010; 113: 1621–1631.
15. Hayes MR, Kanoski SE, Alhadeff AL, et al. Comparative effects of the long-acting GLP-1 receptor ligands, liraglutide and exendin-4, on food intake and body weight suppression in rats. Epub ahead of print 2013. DOI: doi:10.1038/oby.2011.50.
16. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of Incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007;
132: 2131–2157.
17. Neumiller JJ. Differential chemistry (structure), mechanism of action, and pharmacology of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors. In: J Am Pharm Assoc (2003).
Department of Pharmacotherapy, College of Pharmacy, Washington State University, Spokane, WA 99217, USA. [email protected], pp. S16-29.
18. Drucker DJ, Dritselis A, Kirkpatrick P. Liraglutide. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 267–
268.
19. Cani PD, Everard A, Duparc T. Gut microbiota, enteroendocrine functions and metabolism. Curr Opin Pharmacol 2013; 13: 935–940.
20. Hwang I, Park YJ, Kim Y-R, et al. Alteration of gut microbiota by vancomycin and bacitracin improves insulin resistance via glucagon-like peptide 1 in diet-induced obesity. FASEB J 2015; 1–15.
21. Everard A, Cani PD. Gut microbiota and GLP-1. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 2014, pp. 189–196.
22. Tsuda T. Possible abilities of dietary factors to prevent and treat diabetes via the stimulation of glucagon-like peptide-1 secretion. Mol Nutr Food Res 2015; n/a-n/a.
23. Dalgaard M, Thomsen C, Rasmussen BM, et al. Ethanol with a mixed meal decreases the incretin levels early postprandially and increases postprandial lipemia in type 2 diabetic patients. Metabolism 2004; 53: 77–83.
24. Iwasaki M, Hoshian F, Tsuji T, et al. Predicting efficacy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes: Association of glycated hemoglobin reduction with serum eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid levels. J Diabetes Investig 2012; 3: 464–467.
25. Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalog established by metagenomic sequencing. 2013; 464: 59–65.
26. Bäckhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, et al. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005; 307: 1915–1920.
27. Tilg H, Cani PD, Mayer EA. Gut microbiome and liver diseases. Gut 2016; 65: 2035–
2044.
28. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027–1031.
29. Reijnders D, Goossens GH, Hermes GDA, et al. Effects of Gut Microbiota Manipulation
by Antibiotics on Host Metabolism in Obese Humans: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Cell Metab 2016; 24: 63–74.
30. Shanahan F. The host-microbe interface within the gut. Bailliere’s Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002; 16: 915–931.
31. Velloso L a., Folli F, Saad MJ. TLR4 at the crossroads of nutrients, gut microbiota and metabolic inflammation. Endocr Rev 2015; er.2014-1100.
32. Wells JM, Rossi O, Meijerink M, et al. Epithelial crosstalk at the microbiota-mucosal interface. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108 Suppl: 4607–4614.
33. Shi H, Kokoeva M V, Inouye K, et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid – induced insulin resistance. J Clin Invest 2006; 116: 3015–3025.
34. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, et al. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet–Induced Obesity and Diabetes in Mice. Epub ahead of print 2008. DOI: 10.2337/db07-1403.
35. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006; 444: 840–846.
36. Cammisotto PG, Levy É, Bukowiecki LJ, et al. Cross-talk between adipose and gastric leptins for the control of food intake and energy metabolism. Prog Histochem Cytochem 2010; 45: 142–200.
37. Caricilli AM, Picardi PK, de Abreu LL, et al. Gut microbiota is a key modulator of insulin resistance in TLR 2 knockout mice. In: PLoS Biol. Department of Internal Medicine, State University of Campinas, Campinas, Brazil., p. e1001212.
38. Ley RE, Bäckhed F, Turnbaugh P, et al. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 11070–11075.
39. Asselin C, Gendron FP. Shuttling of information between the mucosal and luminal environment drives intestinal homeostasis. FEBS Letters, 2014, pp. 4148–4157.
40. Marques-Lopes I, Marti A, Moreno-Aliaga MJ, et al. Aspectos genéticos da obesidade.
Revista de Nutricao 2004; 17: 327–338.
41. Sturis J, Gotfredsen CF, Rømer J, et al. GLP-1 derivative liraglutide in rats with beta-cell deficiencies: influence of metabolic state on beta-beta-cell mass dynamics. Br J Pharmacol 2003; 140: 123–132.
42. Novelli ELB, Diniz YS, Galhardi CM, et al. Anthropometrical parameters and markers of obesity in rats. Lab Anim 2007; 41: 111–119.
43. Bernardis LL. Prediction of carcass fat, water and lean body mass from Lee’s ‘nutritive ratio’ in rats with hypothalamic obesity. Experientia 1970; 26: 789–790.
44. Agouni A, Owen C, Czopek A, et al. In vivo differential effects of fasting, re-feeding, insulin and insulin stimulation time course on insulin signaling pathway components in peripheral tissues. Biochem Biophys Res Commun 2010; 401: 104–111.
45. Andrikopoulos S, Blair AR, Deluca N, et al. Evaluating the glucose tolerance test in mice.
Epub ahead of print 2008. DOI: 10.1152/ajpendo.90617.2008.
46. Zhao R, Fuentes-Mattei E, Velazquez-Torres G, et al. Exenatide improves glucocorticoid-induced glucose intolerance in mice. Diabetes Metab Syndr Obes 2011;
4: 61–65.
47. Ablamunits V, Weisberg SP, Lemieux JE, et al. Reduced adiposity in ob/ob mice following total body irradiation and bone marrow transplantation. Obes (Silver Spring) 2007; 15: 1419–1429.
48. Bonora E, Targher G, Alberiche M, et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: Studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care 2000; 23: 57–63.
49. Geloneze B, Tambascia MA. Avaliação laboratorial e diagnóstico da resistência insulínica. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006; 50: 208–215.
50. Cani PD, Delzenne NM. Gut microflora as a target for energy and metabolic homeostasis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007; 10: 729–734.
51. Robertson CE, Harris JK, Wagner BD, et al. Explicet: graphical user interface software for metadata-driven management, analysis and visualization of microbiome data.
Bioinformatics 2013; 29: 3100–3101.
52. Segata N, Izard J, Waldron L, et al. Metagenomic biomarker discovery and explanation.
Genome Biol 2011; 12: R60.
53. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005; 41: 1313–1321.
54. Holmes E. Gut Microbiota Composition and Activity in Relation to Host Metabolic Phenotype and Disease Risk. Cell Metab 2012; 16: 559–564.
55. Cani PD, Knauf C. How gut microbes talk to organs: The role of endocrine and nervous routes. Mol Metab. Epub ahead of print May 2016. DOI: 10.1016/j.molmet.2016.05.011.
56. Vilsbøll T, Garber AJ. Non-glycaemic effects mediated via GLP-1 receptor agonists and the potential for exploiting these for therapeutic benefit: focus on liraglutide. Diabetes, Obes Metab 2012; 14: 41–49.
57. Wang L, Li P, Tang Z, et al. Structural modulation of the gut microbiota and the relationship with body weight: compared evaluation of liraglutide and saxagliptin treatment. Sci Rep 2016; 6: 33251.
58. Bernsmeier C, Meyer-Gerspach AC, Blaser LS, et al. Glucose-Induced Glucagon-Like Peptide 1 Secretion Is Deficient in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.
PLoS One; 9. Epub ahead of print 2014. DOI: 10.1371/journal.pone.0087488.
59. Zhu L, Baker SS, Gill C, et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH.
Hepatology 2013; 57: 601–609.
60. Le Roy T, Llopis M, Lepage P, et al. Intestinal microbiota determines development of
non-alcoholic fatty liver disease in mice. Gut 2013; 62: 1787–1794.
61. Mutlu EA, Gillevet PM, Rangwala H, et al. Colonic microbiome is altered in alcoholism.
AJP Gastrointest Liver Physiol 2012; 302: G966–G978.
62. Chichlowski M, Sharp JM, Vanderford DA, et al. Helicobacter typhlonius and Helicobacter rodentium differentially affect the severity of colon inflammation and inflammation-associated neoplasia in IL10-deficient mice. Comp Med 2008; 58: 534–
541.
63. Beaumont M, Goodrich JK, Jackson MA, et al. Heritable components of the human fecal microbiome are associated with visceral fat. Genome Biol 2016; 17: 189.
64. Del Chierico F, Nobili V, Vernocchi P, et al. Gut microbiota profiling of pediatric nonalcoholic fatty liver disease and obese patients unveiled by an integrated meta-omics-based approach. Hepatology 2017; 65: 451–464.
65. Tilg H, Moschen AR, Roden M. NAFLD and diabetes mellitus. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. Epub ahead of print 12 October 2016. DOI: 10.1038/nrgastro.2016.147.
66. Tolman KG, Fonseca V, Dalpiaz A, et al. Spectrum of Liver Disease in Type 2 Diabetes and Management of Patients With Diabetes and Liver Disease. Diabetes Care 2007;
30: 734–743.
67. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, et al. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol 2010; 53: 372–384.
68. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013; 500: 541–6.
69. Vilsbøll T, Garber AJ. Non-glycaemic effects mediated via GLP-1 receptor agonists and the potential for exploiting these for therapeutic benefit: Focus on liraglutide. Diabetes, Obes Metab 2012; 14: 41–49.
70. Ladenheim E. Liraglutide and obesity: a review of the data so far. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 1867.
71. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, et al. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444: 1022–1023.
72. Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, et al. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am J Clin Nutr 2008; 88: 894–899.
73. Schwiertz A, Taras D, Schäfer K, et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 2010; 18: 190–195.
74. Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Epub ahead of print 2013. DOI:
10.1073/pnas.1219451110.
75. Everard A, Lazarevic V, Derrien M, et al. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice.
Diabetes 2011; 60: 2775–2786.
76. Shin N-R, Lee J-C, Lee H-Y, et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut 2014; 63: 727–35.
77. Vital M, Howe AC, Tiedje JM. Revealing the Bacterial Butyrate Synthesis Pathways by Analyzing (Meta)genomic Data. MBio 2014; 5: e00889-14-e00889-14.
78. Johansson ME V, Larsson JMH, Hansson GC. The two mucus layers of colon are organized by the MUC2 mucin, whereas the outer layer is a legislator of host-microbial interactions. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108 Suppl: 4659–4665.
79. Merga Y, Campbell BJ, Rhodes JM. Mucosal barrier, bacteria and inflammatory bowel disease: Possibilities for therapy. Dig Dis 2014; 32: 475–483.
80. Derrien M, van Passel MW, van de Bovenkamp JH, et al. Mucin-bacterial interactions in the human oral cavity and digestive tract. Gut Microbes 2010; 1: 254–268.
81. Cani PD, Everard A. Talking microbes: When gut bacteria interact with diet and host organs. Mol Nutr Food Res 2015; 60: 58–66.
82. O’Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep 2006; 7: 688–
693.
83. Yadav H, Lee JH, Lloyd J, et al. Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion. J Biol Chem 2013; 288: 25088–25097.
ANEXOS
A - Informações nutricionais da dieta comercial NUVITAL Nuvilab CR-1
Composição do Produto: Milho integral moído, farelo de soja, farelo de trigo, carbonato de cálcio, fosfato bicálcico, cloreto de sódio, premix vitamínico mineral e
Composição do Produto: Milho integral moído, farelo de soja, farelo de trigo, carbonato de cálcio, fosfato bicálcico, cloreto de sódio, premix vitamínico mineral e