padrão Mínimo Máximo Densidade 1,021±1,010 1,005 1,037 pH 6,8±1,3 5 9 Proteína (mg) 6,56±12,60 0 30 Cilindro hialino* 0,03±0,18 0 1 Cilindro celular* 0,0±0,0 0 0 Cilindro granuloso* 0,03±0,18 0 1 Cilindro céreo* 0,0±0,0 0 0
88
Tabela 20 - Médias com desvios padrões, valores mínimo e máximo das densidades, pH, proteína e cilindros na urina do cão GRN 2 submetidos a imunossupressão com ciclosporina A - São Paulo – 2005
GRN 2 Média± desvio padrão Mínimo Máximo Densidade pH 6±1 5 8 Proteína (mg) 0,0±0,0 0 0 Cilindro hialino* 0,16±0,40 0 1 Cilindro celular* 0,0±0,0 0 0 Cilindro granuloso* 0,16±0,40 0 1 Cilindro céreo* 0,0±0,0 0 0
* escore de cilindros: 0 = negativo; 1 = raros; 2 = 1+; 3 = 2+; 4 = 3+.
Tabela 21 - Médias com desvios padrões, valores mínimo e máximo das densidades, pH, proteína e cilindros na urina do cão GRN 3 submetidos a imunossupressão com ciclosporina A, São Paulo, 2005
GRN 3 Média± desvio padrão Mínimo Máximo Densidade pH 5,2±0,3 5 6 Proteína (mg) 0,0±0,0 0 0 Cilindro hialino* 0,0±0,0 0 0 Cilindro celular* 0,0±0,0 0 0 Cilindro granuloso* 0,33±0,81 0 2 Cilindro céreo* 0,0±0,0 0 0
89
Tabela 22 - Médias com desvios padrões, valores mínimo e máximo das densidades, pH, proteína e cilindros na urina do cão GRN 4 submetidos a imunossupressão com ciclosporina A - São Paulo – 2005
GRN 4 Média± desvio padrão Mínimo Máximo Densidade pH 6±1,2 5 7,5 Proteína (mg) 0,0±0,0 0 0 Cilindro hialino* 0,0±0,0 0 0 Cilindro celular* 0,0±0,0 0 0 Cilindro granuloso* 0,0±0,0 0 0 Cilindro céreo* 0,0±0,0 0 0
* escore de cilindros: 0 = negativo; 1 = raros; 2 = 1+; 3 = 2+; 4 = 3+.
Tabela 23 - Médias com desvios padrões, valores mínimo e máximo das densidades, pH, proteína e cilindros na urina do cão GRMD 5 submetidos a imunossupressão com ciclosporina A - São Paulo – 2005
GRMD 5 Média± desvio padrão Mínimo Máximo Densidade 1,021±0,015 1,007 1,074 pH 6,4±1 5 8,5 Proteína (mg) 19,78±28,79 0 100 Cilindro hialino* 0,17±0,52 0 3 Cilindro celular* 0,06±0,25 0 1 Cilindro granuloso* 0,76±1,03 0 5 Cilindro céreo* 0,0±0,0 0 0
90
Tabela 24 - Médias com desvios padrões, valores mínimo e máximo das densidades, pH, proteína e cilindros na urina do cão GRMD 6 submetidos a imunossupressão com ciclosporina A - São Paulo – 2005
GRMD 6 Média± desvio padrão Mínimo Máximo Densidade 1,054±0,020 1,023 1,008 pH 5,9±0,8 5 8 Proteína (mg) 22,94±28,34 0 100 Cilindro hialino* 0,46±0,87 0 3 Cilindro celular* 0,03±0,17 0 1 Cilindro granuloso* 0,21±0,49 0 2 Cilindro céreo* 0,03±0,17 0 1
* escore de cilindros: 0 = negativo; 1 = raros; 2 = 1+; 3 = 2+; 4 = 3+.
Tabela 25 - Médias com desvios padrões, valores mínimo e máximo das densidades, pH, proteína e cilindros na urina do cão GRMD 7 submetidos a imunossupressão com ciclosporina A - São Paulo – 2005
GRMD 7 Média± desvio padrão Mínimo Máximo Densidade 1,016±0,009 1,005 1,037 pH 6,9±1,2 5 9 Proteína (mg) 4,85±11,22 0 30 Cilindro hialino* 0,11±0,39 0 2 Cilindro celular* 0,0±0,0 0 0 Cilindro granuloso* 0,0±0,0 0 0 Cilindro céreo* 0,0±0,0 0 0
91
Tabela 26 - Médias com desvios padrões, valores mínimo e máximo das densidades, pH, proteína e cilindros na urina do cão GRMD 8 submetidos a imunossupressão com ciclosporina A - São Paulo – 2005
GRMD 8
Média± desvio
padrão Mínimo Máximo
Densidade 1,029±0,008 1,012 1,041 pH 7,6±1,1 5 9 Proteína (mg) 14,83±21,58 0 100 Cilindro hialino* 0,03±0,18 0 1 Cilindro celular* 0,0±0,0 0 0 Cilindro granuloso* 0,06±0,25 0 1 Cilindro céreo* 0,0±0,0 0 0
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Figura 6 – Representações gráficas dos dados de urinálise em cães Golden Retriever normais ou afetados pela distrofia muscular progressiva submetidos ao protocolo de imunossupressão com ciclosporina A durante o período de 30 dias- São Paulo - 2005
6,56 0,00 0,00 0,00 19,78 22,94 4,87 14,84 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 pr ot e ína (mg) 0,03 0,17 0,33 0,00 0,76 0,22 0,000,07 0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00 c il in dr o g ra nul os o 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,03 0,00 0,00 0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 cil in d ro cér eo 1,021 1,042 1,054 1,016 1,029 0,999 1,009 1,019 1,029 1,039 1,049 1,059 1,069 de ns id a d e GRN 1 GRN 2 GRN 3 GRN 4 GRMD 5 GRMD 6 GRMD 7 GRMD 8 6,9 6,0 5,2 6,0 6,4 5,9 7,0 7,6 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 pH 0,03 0,17 0,00 0,00 0,17 0,47 0,11 0,03 0,00 0,10 0,20 0,30 0,40 0,50 0,60 0,70 c ilc in d ro h ia lin o 0,00 0,00 0,00 0,00 0,07 0,03 0,00 0,00 0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 0,12 cil in d ro celu lar
93
5 DISCUSSÃO
O estabelecimento de uma dose ideal de CsA é primordial para garantir a ação de imunossupressão a fim de evitar a rejeição de enxertos, como enfatizado por Papich et al (2000) para tratamento de seres humanos e por Gonçalves et al (2003) para ratos. No estudo aqui apresentado foram utilizadas doses que variaram de 1mg/kg a 10mg/kg a cada doze horas, valores esses semelhantes aos descritos para humanos (Bensoussan et al, 2002), para cães (Hogan, et al, 2003; Yilmaz et al, 1998; Kyles et al, 2001e 2003; Bernesteen et al, 2003; e Cong et al; 1999), e também para gatos (Katayama et al, 2002). Em outros estudos realizados em cães foram empregadas doses maiores (Bauer et al, 2005; Sandmaier et al, 2003; Georges et al, 2000).
Para ser obtido o efeito de imunossupressão, mais importantes que as doses do fármaco são as concentrações plasmáticas mantidas durante as 12 horas de intervalo entre as administrações (McAnulty et al, 1998). Nos tratamentos imunossupressores feitos com CsA, são consideradas como concentrações plasmáticas efetivas valores entre 250ng/dL e 500ng/dL, como relatado por Bernesteen et al (2003), e Kyles et al (2001 e 2003) para cães, e por Gregory et al (1992) e Katayama et al (2002) para gatos. Entretanto, de acordo com Dunn et al (1999), para cães, as concentrações séricas da CsA devem ser mantidas entre 400ng/dL e 800ng/dL. Estabeleceu-se como meta para o estudo aqui apresentado, a manutenção de concentrações séricas variando entre 250ng/dL e 500ng/dL. Entretanto, houve variações nas concentrações séricas com ocorrências de picos que superavam mesmo aqueles do padrão preconizado por Dunn et al (1999)
94
apesar de terem sido administradas doses baixas. Tais achados podem refletir particularidades da raça e idade dos animais estudados e, possivelmente, interferência da condição mórbida no caso dos cães GRMD.
Quando são utilizadas doses baixas de CsA em seres humanos, podem ocorrer rejeições denominadas doenças do enxerto (Bensoussan et al, 2002). Em gatos, as doses baixas podem induzir imunotolerância como descrito por Georges, et
al (2000). Por outro lado, doses mais altas são acompanhadas de reações adversas
tais como anorexia, diarréia e vômitos. Os Gonden Retriever estudados apresentaram diminuição do apetite, em grau leve, ao longo do tratamento. Um único animal apresentou episódios de vômito e diarréia durante um período de 12 horas, o qual correspondeu a um dos picos de concentração sérica de CsA observados.
São relatados casos de óbito em animais de experimentação (camundongos, ratos e coelhos) em decorrência de concentrações séricas de CsA que ultrapassaram os limites seguros (Novartis Pharma, 2004). Contudo, os filhotes de Gonden Retriever estudados chegaram a apresentar concentrações séricas muito elevadas, com picos de até 1800ng/dL, sem alterações consideráveis da homeostase.
Mesmo quando a CsA é administrada em doses consideradas adequadas podem ocorrer gengivite e tricose, além da perda de apetite, como constatado Ito et
al (1998) e O’Hara, et al (2002) em cães, e por Gonçalves et al (2003) em ratos.
Dentre os cães deste experimento, apenas um (GRMD) desenvolveu gengivite, periodontite e dermatopatia caracterizada por descamação cutânea intensa.
Embora estudos façam referências às vias de administração da CsA para humanos e animais (Novartis Pharma, 2004; Cong, et al 1993; Bernesteen, et al
95
2003; Ito et al, 1998) não foram encontradas indicações específicas para pacientes afetados pela distrofia muscular. O fato do fármaco ter sido administrado por via oral, sob a forma de emulsão, facilitou o tratamento, principalmente dos cães GRMD os quais apresentam dificuldade em deglutir sólidos. A absorção também foi efetiva em pelo menos sete dos oito animais estudados como evidenciado pelas concentrações séricas detectadas.
De acordo com as afirmações de Lin Wang e Manrique (2002), Bowers et al (1991), Justo et al (2003), Caramelo et al (2004), Bakker et al (2002), Pérez et al (2000), Hortelano et al (2002), Parisi et al (1998) e Jeon et al (2005) baseadas em estudos em seres humanos e de Cong et al (1999) que estudaram cães, a CsA é nefrotóxica e hepatotóxica. No presente estudo foram detectados sinais de lesão de túbulos renais, caracterizados por aumento da perda de proteína na urina e cilindrúria, principalmente nos cães GRMD. Latimer et al (1986) observaram a ocorrência de insuficiência renal em gatos com CsA. Mas, como evidenciado pelos resultados das provas de função, os animais do presente estudo não chegaram a desenvolver insuficiência renal. Provavelmente, as medidas terapêuticas instituídas precocemente foram efetivas. Considerando as características clínicas peculiares aos animais com distrofia muscular, pode-se inferir que a doença seja um fator predisponente para o desencadeamento da agressão renal determinada pela CsA. Contudo, não foram encontrados outros relatos sobre avaliação da função renal de cães Golden Retriever com Distrofia Muscular.
Em relação à hepatotoxicidade, a CsA não determinou alteração nas concentrações séricas de fosfatase alcalina. Apesar das variações individuais observadas é possível encontrar médias maiores no grupo de cães normais.
96
Provavelmente, os achados estão relacionados às idades dos animais estudados.
As concentrações séricas de alanina aminotransferase apresentaram-se bem maiores nos GRMD como já relatado em meninos afetados pela DMD (Iwannczak et
al, 2000; Bogdanovich et al, 2004), e em cães distróficos (Kornegay et al, 1999;
Shelton et al, 2001; Nguyen et al, 2003; Bergman et al, 2002; Childers et al, 2000). Não foi observada influência da CsA nos valores de alanina aminotransferase dos cães normais, contudo, os GRMDs apresentaram redução significativa das concentrações séricas da enzima durante o tratamento imunossupressor. Estes achados podem estar, de alguma forma, relacionados aos encontrados por Latimer
et al, (1986) em testes sobre o efeito das CsA em gatos.
Com relação aos íons cálcio, fósforo e sódio não foram identificadas alterações decorrentes da administração de CsA e os valores observados encontravam-se dentro dos padrões normais (Meyer et al, 1992) para cães jovens. Todavia, os valores de potássio sérico, embora estivessem dentro do padrão de normalidade para a espécie tenderam a ser menores nos GRMDs.
Cong et al, (1993) descreveram achados de hematoxicidade determinada pela CsA em cães, mas nenhum efeito, passível de ser detectado por meio de hemograma, foi encontrado nos cães do presente estudo.
97
6 CONCLUSÕES
Considerando o exposto, foi concluído que:
1. Para tratamento imunossupressor efetivo para cães, as doses de CsA requerem ajuste orientado pelos valores séricos alcançados. Podem ser requeridos tanto aumentos como diminuições de doses ao longo de um tratamento.
2. A idade dos cães é um fator importante para a determinação da dose apropriada de CsA. O Golden Retriever com idade inferior a 4 meses apresenta concentrações séricas perigosamente altas com doses que não causam o mesmo problema em animais com mais idade.
3. O efeito colateral mais proeminente em Goldens tratados com CsA é a diminuição do apetite, mas também são observados vômito e diarréia, afecções cutâneas, gengivais e periodontais. Tais problemas não foram relacionados à presença ou ausência de distrofia muscular.
4. A CsA não foi relacionada com sinais de hepatotoxicidade ou de hematotoxicidade detectáveis pelos exames realizados.
5. A terapia com CsA pode causar lesão aguda de túbulos renais, principalmente se o Golden Retriever for afetado por distrofia muscular. Entretanto, diagnóstico precoce e tratamento adequado podem prevenir o agravamento das lesões e desenvolvimento de insuficiência renal.
98
6. Cães da raça Golden Retriever, no que se refere aos efeitos colaterais, à homeostase de íons e à função renal, reagem de modo distinto dos indivíduos normais se forem afetados pela distrofia muscular progressiva.
99
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APÊNDICE A - Ficha de avaliação dos animais durante o tratamento
Animal:_________________________________________Horário: ____:____ Data:____/____/_____ Responsáveis:_____________________________________________________________________ Alimentação:_______________________________________________________________________ Cicatriz cirúrgica:___________________________________________________________________ Estado de consciência:_______________________________________________________________ Fezes-________________________________ • aspecto________________________ • cor:___________________________ • odor:__________________________ • volume:________________________ Urina-_______________________________ • aspecto:_______________________ • odor:__________________________ • cor:___________________________ • volume:________________________ • densidade:_____________________ Freqüência cardíaca:____________________ • tosse__________________________ • arritmia________________________ • ruídos anormais_________________ Freqüência respiratória:____________________ • tosse____________________________ • secreção_________________________ • dispnéia__________________________ Pressão arterial: _________________________ Hidratação:______________________________ Ingestão de líquidos:______________________ Linfonodos ______________________________ Mucosa:_________________________________ • oral______________________________ • ocular____________________________ • genital____________________________ Peso corporal:____________________________ Temperatura retal:_________________________ Palpação abdominal:________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________ Observações:______________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________