3.1. Desenho do estudo
Trata-se de um estudo clínico, multicêntrico e randomizado (sessão aguda), realizado no período de janeiro de 2019 a abril de 2020. O estudo foi composto de duas etapas:
a) Análise transversal para caracterização da amostragem do estudo e dos fatores de risco cardiovascular modificáveis;
b) Análise prospectiva da segurança de uma sessão aguda de exercício físico combinado entre os pacientes com TAK.
O estudo atendeu a todos os critérios éticos para a realização de estudos em humanos. Além disto, o projeto foi aprovado pelo comitê de ética local (CAAE:
89386618.0.0000.0068) e registrado no ClinicalTrials (NCT03750929). Todos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.
3.2. Pacientes
Foram convidados 78 pacientes com TAK provenientes da Unidade de Vasculites do Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP.
Adicionalmente, foram entrevistados, no período de estudo, 30 pacientes do Serviço de Reumatologia da Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP.
Foram incluídos no estudo os pacientes que:
Preenchiam os critérios classificatórios de TAK4;
Assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido;
Idade entre 18 e 50 anos;
Sexo feminino.
Os critérios de exclusão foram:
Doenças graves ou descompensadas (por ex.: endocrinopatias) que, segundo o julgamento do médico responsável pelo estudo, interfiram nos resultados do trabalho e/ou na saúde do paciente;
Presença ou história de estenose aórtica crítica / sintomática, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias ou alterações eletrocardiográficas do segmento ST, coronopatias;
Presença ou história de DAP, ciatalgia ou com claudicação neurogênica;
Com comprometimento à deambulação (afecções osteoarticulares em membros inferiores) que impossibilitem a execução do protocolo;
Pacientes gestantes ou lactantes.
Os pacientes elegíveis foram entrevistados, e os prontuários revistos sistematicamente. Os seguintes dados foram coletados:
Dados demográficos (Anexo A);
Clínico laboratorial: idade do diagnóstico da doença, duração da doença, níveis séricos de PCR e VHS. Além disto, foram coletados os seguintes dados laboratoriais (rotina): colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeos, jejum- exames colhidos de rotina para a sua última consulta médica;
Medicação em uso: prévia e atual (glicocorticoides, imunossupressores, imunomoduladores e/ou imunobiológicos, anti-hipertensivos, hipolipemiantes)
Evolução clínica e status atual da doença. Foram aplicados os seguintes questionários: Health Assessment Questionnaire (HAQ)45 (Anexo B), Short Form Health Survey (SF-36)46 (Anexo C), The Edinburgh Claudication Questionnaire (ECQ)47 (Anexo E), Walking Impairment Questionnaire (WIQ)48 (Anexo F), Indian Takayasu Clinical Activity Score (ITAS2010)49,50 (Anexo G) e National Institute of Health (NIH)3 (Anexo H);
Comorbidades e fatores de risco tradicionais para as DCV: DM2 foi definido quando o teste glicêmico em jejum ≥ 126 mg/dL e/ou o resultado do teste oral de tolerância à glicose ≥ 200 mg/dL ou em tratamento medicamentoso51,52; HAS foi considerada quando a pressão arterial apresentava valores sistólicos ≥ 130 mmHg e/ou valores diastólicos ≥ 85 mmHg ou tratamento medicamentoso53; dislipidemia foi definida quando o colesterol total plasmático ≥ 200 mg/dL, HDL-colesterol ≤ 50 mg/dL, LDL-HDL-colesterol ≥ 130 mg/dL e/ou triglicerídeos ≥ 150 mg/dL ou tratamento medicamentoso54;
Nível de atividade física e o gasto calórico semanal (METs) foram baseados no questionário internacional de atividade física, versão oito curta, traduzido para a
língua portuguesa e validado para a população brasileira (IPAQ)55 (Anexo D);
Imagens vasculares - realizadas na rotina ambulatorial e mais recentes (< 6 meses da inclusão dos pacientes no presente estudo): dados referentes a alterações vasculares da aorta e de seus principais ramos (angioressonância e/ou angiotomografia computadorizada).
3.3. Grupo controle
Foram convidados voluntários, os quais foram pareados por idade, sexo, etnia, IMC com os pacientes. Esses convidados eram funcionários ou familiares dos pacientes e não apresentavam doenças reumáticas. Todos assinaram também o termo de consentimento livre e esclarecido.
Foram coletados os seguintes parâmetros:
Dados demográficos;
Dados laboratoriais: colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeos;
Questionários: IPAQ55, HAQ45, SF-3646, WIQ48;
Comorbidades e fatores de risco tradicionais para as DCV, como avaliado nos pacientes de TAK.
3.4. Antropometria e composição corporal
Os seguintes parâmetros foram coletados dos pacientes e do grupo controle:
massa corporal (balança digital), altura (estadiômetro), circunferências do quadril, cintura e abdominal, IMC e relação de cintura quadril (RCQ).
A composição corporal, incluindo massa magra, massa gorda e tecido adiposo visceral foram avaliadas por meio de absorciometria por dupla fonte de raio-X (DXA) no Laboratório de Metabolismo Ósseo (Disciplina de Reumatologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP), usando o equipamento iDXA (GE Lunar Sistemas Médicos, Madison, WI).
3.5. Avaliação da capacidade aeróbia e da potência aeróbia
Os testes foram realizados no Laboratório de Avaliação e Condicionamento em
Reumatologia (LACRE - Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP). O local das avaliações é climatizado (20ºC - 22ºC), umidade relativa percentual do ar e a pressão barométrica monitorada continuamente durante a realização das avaliações. Todos os participantes foram avaliados pelo menos 2 horas após a refeição e foram orientados a não ingerir bebidas cafeinadas e não realizar exercício físico nas 24 horas antecedentes ao exame.
Durante o teste de esforço, o comportamento cardiovascular foi continuamente avaliado através de eletrocardiógrafo, com as 12 derivações padrões simultâneos. A frequência cardíaca foi registrada em repouso com as pacientes posicionadas na esteira rolante, ao final de cada minuto do teste de esforço e no 1º, 2º e 4º minuto de recuperação. A pressão arterial foi medida sempre pelo mesmo avaliador, em repouso, a cada dois estágios de exercício e no 1º, 2º e 4º minuto do período de recuperação.
Simultaneamente ao teste de esforço, cada participante do estudo foi conectado a um ergoespirômetro computadorizado (Metalyzer modelo III / breath-by-breath), por meio de um sistema de válvula e sensor em que a ventilação pulmonar (VE) foi medida a cada expiração. Por meio de sensores de oxigênio (O2) e de dióxido de carbono (CO2) foram analisadas as frações expiradas de O2 e CO2, respectivamente, a cada ciclo respiratório.
A potência aeróbia, ou seja, o VO2 pico máximo foi considerado como a média dos valores nos últimos 30 segundos de esforço. O término do esforço ocorreu quando o indivíduo não conseguiu mais manter a velocidade imposta pelo ergômetro. Para confirmar a ocorrência do VO2 pico máximo, levamos em consideração pelo menos dois dos três critérios a seguir: incidência de um platô no VO2; razão de trocas respiratórias acima de 1,10; e/ou frequência cardíaca maior que 90% do máximo predito para a idade56.
O limiar anaeróbio ventilatório foi determinado sempre pelo mesmo avaliador, com a utilização dos seguintes critérios16-18:
Valores de equivalente ventilatório de oxigênio (VE / VO2) e pressão parcial de oxigênio ao final da expiração (PETO2) mais baixo, isto é, antes de iniciarem um aumento progressivo, sem elevação concomitante do equivalente ventilatório de dióxido de carbono (VE / VCO2);
Perda de linearidade da relação entre consumo de oxigênio (VO2) e a produção de dióxido de carbono (VCO2);
Incremento não linear do valor da razão da troca respiratória (RER).
O ponto de compensação respiratória foi determinado sempre pelo mesmo avaliador, com a utilização dos seguintes critérios:
Valores de equivalente ventilatório de dióxido de carbono (VE / VCO2) mais baixos antes de iniciarem um aumento progressivo;
Pressão parcial de dióxido de carbono ao final da expiração (PETCO2) mais alto antes de começar a diminuir.
Além disso, a intensidade (velocidade) inicial, final do teste e seus intervalos (protocolo de escada) foram determinados de maneira individualizada durante a familiarização, visando atingir um teste máximo, ou seja, respeitando a capacidade funcional dos pacientes e do grupo controle.
3.6. Avaliação da força e função muscular
Foi realizado o teste de uma repetição máxima (1RM) para determinar a força muscular. O teste de 1RM foi realizado nos exercícios de supino com barra guiada (Smith), leg press 45º, além disso, foram realizadas a familiarização e a avaliação da carga de trabalho nos seguintes equipamentos: remada (polia baixa), cadeira extensora e cadeira flexora. Antes de cada teste, foram realizadas no mínimo duas familiarizações, com um intervalo de 48 horas entre elas.
O aquecimento consistiu de 8 repetições a 50% de 1RM estimado (somente no primeiro teste, ou seja, familiarização), com um intervalo de 2 minutos de descanso.
Após isso, 3 repetições a 70% de 1RM estimado com um intervalo de 3 minutos.
Para determinar o 1RM, foram realizadas 5 tentativas, e o maior valor registrado foi considerado a carga máxima. Entre todas as tentativas, o intervalo foi de 3 minutos57.
Foram realizados 3 testes para avaliar a função muscular: sentar e levantar (Timed-Stands Test - TST)58, e levantar e caminhar (Timed Up-and-Go test - TUG)59, além do teste de preensão palmar (handgrip test)60.
Realizamos uma familiarização que foi precedida por no mínimo 48 horas de intervalo antes de cada teste.
O resultado do teste de sentar e levantar consistiu no maior número de repetições da tarefa no período de 30 segundos. No mesmo dia foram realizadas duas tentativas, sendo o maior número de repetições considerado para a avaliação.
No teste de levantar e caminhar o paciente percorreu uma ida e volta em um percurso de 3 metros. O menor tempo foi considerado o resultado do teste.
Teste de preensão: Em posição ortostática com os braços estendidos e colados ao corpo, os pacientes realizaram o máximo de força durante 10 segundos, com recuperação de 60 segundos entre as tentativas, efetuando por três tentativas, o maior valor encontrado foi considerado a força máxima de preensão palmar60.
O coeficiente de variação para todos os testes foi < 0,5%.
3.7. Sessão de exercício físico combinado
A sessão foi composta de exercícios de força e de exercícios aeróbios, sendo os seguintes exercícios de força realizados: supino, remada, leg press 45º, extensora de joelhos, flexora de joelhos.
Foram realizadas duas séries de 15 a 20 repetições, com carga entre 30% a 40% de 1RM, com 30 segundos de intervalo, executamos este procedimento no primeiro exercício para membros superiores, e consequentemente no primeiro exercício para membros inferiores (por ex.: supino e leg press 45º) como aquecimento. Após iniciamos o treinamento onde realizamos 4 séries de 8 a 12 repetições máximas (zona-alvo de treinamento), utilizando carga entre 70% a 80%
de 1RM, avaliada anteriormente. A recuperação entre as séries foi de 90 segundos e, entre os exercícios, foi de 120 segundos61,62.
O exercício aeróbio teve a intensidade determinada pelos resultados do teste ergoespirométrico e correspondeu ao intervalo de frequência cardíaca entre o limiar aeróbio e o ponto de compensação respiratório. O controle de intensidade foi realizado pela frequência cardíaca, com auxílio de frequencímetro da marca Polar® e pela escala BORG de percepção subjetiva de esforço. A duração da sessão de exercício aeróbio foi de 40 minutos, sendo composta de 5 minutos de aquecimento, 30 minutos de exercício entre os limiares e finalmente 5 minutos de desaquecimento.
3.8. Análises laboratoriais
As amostras de sangue venoso foram coletadas no período da manhã e imediatamente processadas. Os indivíduos estavam em jejum por 12 horas.
3.9. Randomização
Após a 1ª fase do estudo (transversal), os pacientes foram randomizados em dois grupos: arterite de Takayasu repouso (TAKR) vs. arterite de Takayasu sessão (TAKS) (Figura 2), na razão de 1 : 1. Essa randomização foi realizada por um pesquisador sem contato ou conflito de interesse que interferisse na pesquisa ou na seleção dos pacientes. A identificação numérica foi atribuída aos pacientes para alocação por sorteio.
3.10. Segurança da sessão de exercício físico combinado
Como ferramentas para avaliar a segurança da sessão consideramos:
Agudamente:
Questionários de ITAS201049,50 e NIH3
3.11. Aderência
Todos os participantes foram acompanhados durante todo o protocolo, adicionalmente, os pacientes dos grupos TAKS E TAKR foram acompanhados para a avaliação da segurança da sessão, através de ligações e mensagens de texto, além disso, foram avaliados durante consulta ambulatorial pelo médico responsável com relação à atividade de doença e efeitos adversos.
3.12. Análise estatística
A distribuição dos dados foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. Os dados com distribuição normal foram expressos em média ± desvio padrão, enquanto os dados com distribuição assimétrica foram expressos em mediana e intervalo interquartil (25% - 75%). A existência de diferenças entre variáveis quantitativas com distribuição normal foi analisada com o teste t de Student. Para variáveis quantitativas com distribuição assimétrica, foi utilizado o teste U de Mann-Whitney. A correlação entre variáveis com distribuição simétrica foi analisada com o teste de Pearson e variáveis com distribuição assimétrica com o coeficiente de Spearman ρ.
A existência de diferenças entre as médias de três ou mais grupos com variáveis quantitativas com distribuição normal foi analisada por meio da análise de um fator (ANOVA) e o teste de Tukey foi realizado para realizar as múltiplas comparações.
Nas variáveis quantitativas com distribuição assimétrica, foram realizados o teste de Kruskal Wallis e o teste de Dunn para avaliar múltiplas comparações64. Além disso, as correlações foram classificadas como baixa/pobre (< 0,3), razoável/ moderada (entre 0,3 e 0,5), moderadamente forte (entre 0,5 e 0,8) e muito forte (> 0,8)65. As associações entre duas variáveis categóricas foram analisadas usando o teste exato de Fisher. As diferenças foram consideradas estatisticamente significantes quando valores de P < 0,05. As análises foram realizadas com o software GraphPad Prism®, versão 6.01 para Windows (San Diego, Califórnia, EUA).