Métodos para Síntese de Ciclopentenonas Dissubstituídas As ciclopentenonas são encontradas em um grande número de produtos

naturais incluindo a jasmona (extraída da porção volátil do óleo das flores de jasmim22 - figura 11)23, as aflatoxinas (que são micotoxinas produzidas pelas

22 _{Koch, T.; Bandemer, K.; Boland, W. Helvetica Chimica Acta 1997, 80 (3), 838–850.} 23 _{http://www.mundoeducacao.com/quimica/a-origem-dos-perfumes.htm.}

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espécies de fungos: Aspergillus flavus and Aspergillus parasiticus.24 As aflatoxinas são tóxicas e estão classificadas entre as substâncias de maior poder carcinogênico25 - figura 12)26 e várias prostaglandinas (que são eicosanóides ciclopentenonas eletrofílicos originários ou da peroxidação do ácido araquidônico ou de seus metabólitos induzida por radicais livres. Desempenham funções importantes em processos patofisiológicos associados com a inflamação e o estresse oxidativo, possuindo também ações antiproliferativa e antiviral – figura 5).27 Devido a sua importância, advém o grande interesse na síntese de tais moléculas.

Figura 11: Jasmona

Figura 12: Aflatoxina

24 _{Wannop, C. C. Avian Diseases 1961, 5 (4), 371–381.}

25 _{Hudler, G. W. Magical Mushrooms, Mischievous Molds: The Remarkable Story of the Fungus Kingdom}

and Its Impact on Human Affairs. 1998, Princeton University Press, United Kingdom.

26_{http://www.probioticonline.net/Secondary-metabolites-and-mycotoxins-of-aspergillus-species/Aflatoxin-}

B1/; http://dudesmodernos.com/wpcontent/uploads/2013/11/amendoim.jpg.

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Há na literatura várias estratégias para a preparação sintética das ciclopentenonas dissubstituídas, sendo algumas delas exemplificadas a seguir. Numa revisão atual Aitken e colaboradores28 relataram os principais métodos sintéticos para a preparação de núcleos 2-ciclopentenonas através de precursores acíclicos tanto de forma intermolecular quanto de forma intramolecular utilizando estratégias de desmembramento de tais núcleos (figura 13).

Figura 13: As principais estratégias de construção de anéis 2-ciclopentenonas, mostrando as conectividades atômicas realizadas durante a formação do anel (esquerda e centro) e

métodos de ciclização (direita).

A reação de ciclização de Nazarov, que é uma ciclização de cetonas divinílicas catalisada por ácido, foi utilizada por Flynn e colaboradores29 para produzir as ciclopentenonas (III) a partir das cetonas divinílicas derivadas das oxazolidinonas quirais (I) utilizando o ácido metanosulfônico, passando pelos estados de transição (syn e anti) II, sempre obtendo excelentes diasterosseletividades (esquema 1).

28 _{Aitken, D. J.; Eijsberg, H.; Frongia, A.; Ollivier, J.; Piras, P. P. Synthesis 2014, 46, 1-24.} 29 _{Flynn, B. L.; Manchala, N.; Krenske, E. H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 9156.}

O 1 2 3 4 5 O 1 2 3 4 5 O 1 2 3 4 5 4 + 1 4 + 1 2 + 2 + 1 3 + 2 3 + 2 3 + 2 3 + 2 PKR Coupling RCM Aldol-type annulation Nazarov Rautenstrauch

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Reagentes e condições: a) Ácido metanosulfônico, CH2Cl2, 0 ºC, 75 – 99%.

Esquema 1: Reação de ciclização de Nazarov

Black e colaboradores21a numa reação de condensação aldólica intramolecular produziu a ciclopentenona (VI). O sal de lítio do ácido fenoxiacético foi tratado com brometo de vinil magnésio, preparado imediatamente antes do uso, para originar a vinil cetona (IV), essa serviu de substrato para a adição do 4-(metilmercapto)benzaldeído, catalisada por um sal de tiazol fornecendo a dicetona (V), que ciclizou na presença de DBU (esquema 2). R2 R1 N R3 O O O R4 R2 R1 N R3 O O O R4 R2 R1 N R3 OH O O R4 R2 R1 N R3 OH O O R4 sy n ant i 10 exemplos R1,R2,R3= alquila, arila R4= Ph,iPr dr > 20:1 I II III a

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Reagentes e condições: a) 4-(metilmercapto)benzaldeído, cloreto de 3-benzil-5(2-

hidroxietil)-4-metiltiazol, Et3N, Dioxano, 7%; b) DBU, MeOH, 90%; c) Oxone®, acetona/H2O, 76%.

Esquema 2: Reação de condensação aldólica intramolecular

Zhao e colaboradores86 empregaram uma rota sintética que utilizou a reação de Shapiro, o rearranjo de Claisen e a reação de Friedel-Crafts intramolecular para obter a ciclopentenona (XIII). A solução da 4- metilmercaptoacetofenona (VII) foi tratada com sulfonil hidrazina (TsNHNH2), na presença de para-toluenossulfonato de piridina (PPTS)

catalítico, que forneceu a tosil hidrazona (VIII). Essa foi tratada com reagente de Grignard e base originando um intermediário (IX). A subsequente reação deste último com 3,5-difluorobenzaldeido (X) forneceu o álcool alílico (XI). O rearranjo de Claisen do álcool alílico forneceu o éster que, logo após, foi hidrolizado na presença de NaOH aquoso. O ácido carboxílico formado (XII) foi transformado em seu cloreto de ácido correspondente e, posteriormente, submetido à reação de Friedel-Crafts intramolecular para fechamento do anel (esquema 3).

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Reagentes e condições: a) TsNHNH2, PPTS(cat.), CH3CN, o-diclorobenzeno, 92%; b) i- PrMgCl, THF/tolueno, 96%; c) 1. CH3C(OEt)3, 10 mol% (CH3)3CCO2H, tolueno, refluxo; 2. NaOH, THF, refluxo, 67%; d) AlCl3, (COCl)2, CH2Cl2, 90%.

Esquema 3: Reação de Shapiro, rearranjo de Claisen e reação de Friedel-Crafts intramolecular

Outra estratégia abordada, pelo mesmo grupo do pesquisador Zhao, empregou a alquilação do malonato de dimetil (XIV) com a bromosulfona (XV) para produzir o diéster (XVI). O diéster foi usado como substrato para a uma reação de acilação com o cloreto de 3,5-difluorofenilacetil (XVII), originando o intermediário (XVIII) que, logo em seguida, foi convertido no produto ciclizado (XIX). Esse último, sob condições ácidas, foi transformado na ciclopentenona (XX) (esquema 4).

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Reagentes e condições: a) K2CO3, acetona, 45 ºC, 80%; b) MgBrOEt2, piridina, MeCN/THF, 0 ºC, ; -35 a -25 ºC, 1h; c) 0.2 eq. Et3N, RT, 2h, 80% (dois passos); d) H2SO4 (3M), HOAc, 90 ºC, 10h, 95%.

Esquema 4: Reação de alquilação do malonato de dimetil

Chen e colaboradores30 chegaram as ciclopentenonas através de uma reação entre a zirconaciclopenteno, advinda da reação de 3-hexino e dicloreto de zirconoceno, e cloreto de oxalila. A zirconaciclopenteno (XXI) sofreu, primeiramente, uma transmetalação com o cloreto de cobre formando o intermediário (XXII) que, logo após, se coordenou a uma das carbonílas do cloreto de oxalila (XXIII) originando um composto (XXIV) com anel de sete membros. A porção alquenilcobre reagiu com a carboníla chelada formando (XXV). Após eliminação do cloreto de cobre a carbonila foi recostituída formando (XXVI) que imediatamente sofreu um ataque nucleofílico intramolecular pela porção alquilzircônio dando origem ao carbociclo de cinco membros (XXVII), que após subsequente eliminação do cloreto de

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zirconoceno, acompanhada de descarboxilação, gerou a ciclopentenona (XXVIII) (esquema 5).

Reagentes e condições: 10 mol% CuCl, cloreto de oxalila, -30oC a RT, 1h, 85%.

Esquema 5: Reação envolvendo zirconaciclopenteno e hexino

Um método de acoplamento de três componentes, foi desenvolvido por Trost e Pinkerton31, para gerar ciclopentenonas dissubstituídas. A síntese das ciclopentenonas (XXXIII e XXXIV) se iniciou após o acesso aos precursores alcino (XXIX) e enona (XXX), sendo o primeiro advindo de um acoplamento de Sonogashira seguido de desidratação32 de 3,5-difluorofenilacetileno e o segundo, por via one-pot, após obtenção do cloreto de ácido do ácido 4- metilmercaptobenzóico seguida por acoplamento cruzado tipo Stille. Primeiramente houve a formação do brometo de vinila (XXXI), através de um acoplamento de três componentes catalisada por rutênio. Após o protocolo de

31 _{Trost, B. M.; Pinkerton, A. B. J. Org. Chem. 2001, 66 (23), 7714–7722.} 32 _{Crisp, G. T.; Flynn, B. L. J. Org. Chem. 1993, 58, 6614.}

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Nozaki-Kishi o brometo de vinila foi ciclizado originando o ciclopentenol (XXXII) que, subsequentemente, foi oxidado originando a ciclopentenona (XXXIII). Após uma segunda oxidação, originou-se a ciclopentenona (XXXIV) (esquema 6).

Reagentes e condições: a) [CpRu(CH3CN)3]PF6, SnBr4, 1,5 eq. LiBr, acetona, 60 ºC, 64%; b) CrCl2/NiCl2, DMF, RT; c)PDC, CH2Cl2, 0 ºC, 60%; d) Oxone®, acetona, 45 ºC, 80%.

Esquema 6: Método de acoplamento de três componentes

Um exemplo, relatado pelo grupo de Aitken, é o rearranjo de Rautenstrauch cuja isomerização de acetatos de 1-etinil-2-alquenil (XXXV), catalisada por paládio (II), origina as 2-ciclopentenonas 2,3-dissubstituídas (XL). O mecanismo proposto envolve adições metálicas consecutivas ao sistema π e migração do acetato (esquema 7).

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Esquema 7: Rearranjo de Rautenstrauch

Outro exemplo, do mesmo grupo supracitado, foi a cicloadição de ésteres fenílicos α,β-insaturados (XLI), catalisada por níquel, com alquinos (XLII), não terminais, para fornecer as 2-ciclopentenonas trisubstituídas (XLIII). O mecanismo proposto implicou num intermediário η3

- oxalilfenoxiníquel (XLIV) (esquema 8).

Esquema 8: Reação de cicloadição de ésteres fenílicos α,β-insaturados

AcO AcO Pd o o Pd AcO Pd AcO O H2O XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL R1 OPh O R3 R2 O R3 R1 _R2 O R3 R1 R2 L_nNi OPh Ni(cod)2(10 mol%) Cy3P (20 mol%) Zn(pó) i_{PrOH; 130 ºC} R1_,R2_{, R}3_{= Ph, alkyl}

XLI XLII XLIII

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3. Objetivo

O objetivo desse trabalho foi sintetizar as ciclopentenonas 2, 3, 4 e 5, utilizando uma abordagem inovadora a partir de adutos de MBH, propondo modificações estruturais, acréscimo de grupamentos químicos e alterações de grupos farmacofóricos, além de eletrônicas através do bioisosterismo clássico e avaliar a propriedade anti-inflamatória dessas novas ciclopentenonas, para inibição seletiva da COX-2, em ensaios in vivo (modelos de inflamação não alérgica em animais, tais como, edema de pata e peritonite) e ensaios in vitro (ensaio de agregação plaquetária em sangue periférico humano e dosagem de PGE2 em macrófagos peritoneais).