A estrutura genética de uma população é um espelho dos eventos demográficos e evolutivos ocorridos em um dado local, como por exemplo, migrações e miscigenações, e traz consigo marcas da deriva genética e de seleção natural (Pashou et al., 2007). A estrutura genética pode ser estimada com base no entendimento da distribuição da diversidade humana em diferentes populações, por meio de marcadores haplotípicos, como o DNA mitocondrial e o cromossomo Y, ou de marcadores de cromossomos autossômicos (Royal et al., 2010).
Entretanto, os marcadores haplotípicos refletem apenas uma fração do total de ancestralidade genética de qualquer indivíduo, pois o DNA mitocondrial é herdado maternalmente e o cromossomo Y herdado paternalmente, enquanto que os marcadores autossômicos fornecem informações mais completas sobre a ancestralidade individual pois são biparentais, ou seja, com segmentos herdados maternal e paternalmente (Royal et al., 2010).
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Alguns marcadores autossômicos são denominados de Marcadores Informativos de Ancestralidade (AIMs, do inglês Ancestry Informative Markers) e são conceituados como marcadores moleculares que apresentam diferenças significativas de frequências alélicas entre duas ou mais populações distintas, sendo que a medida usada para estimar a ancestralidade genômica populacional ou individual é uma medida simples denominada delta (δ), que reflete essa diferença (Chakraborty et al., 1992; Parra et al., 2003; Shriver et al., 1997).
Qualquer tipo de marcador molecular pode ser considerado um AIMs, contanto que satisfaça a condição de diferença de frequência alélica entre populações, sendo que os mais utilizados são os polimorfismos de um único nucleotídeo (single nucleotide polymorphism (SNPs)), pequenas repetições em tandem (short tandem repeats (STRs)) e os polimorfismos do tipo inserções- deleções (INDELs) (Pfaff et al., 2004; Santos et al., 2010).
Um marcador ideal para distinguir uma população de outras, ou estimar proporções de ancestralidade genômica autossômica em amostras miscigenadas, seria aquele em que um alelo se encontra fixado em uma população enquanto o outro alelo esteja fixado para as demais, fazendo com que δ seja igual a 1,00 (Pfaff et al., 2004). Entretanto, tais alelos são raros quando se aborda duas ou mais populações parentais (Pfaff et al., 2004). Portanto, a diferença de frequência alélica (δ) indicada para que um AIM seja considerado adequado para estimar a ancestralidade genômica deve ser de valores superiores a δ≥0,30; todavia quanto maior o valor de delta, mais informativo é o marcador (Collins-Schramm et al., 2002; Parra et al., 1998; Shriver et al., 1997).
Existem diversos tipos de painéis de AIMs, podendo ser compostos por marcadores do tipo SNPs, STRs ou INDELs. Atualmente, existem vários kits de painéis comercializados com diferentes quantidades de marcadores (30 AIMs, 48 AIMs, 4.300 AIMs, etc) (Giolo et al., 2012; Pepinski et al., 2013; Tandon et al., 2011), e vários painéis produzidos in house (Enoch et al., 2006; Pereira et al., 2012; Santos et al., 2010).
Diversos estudos utilizam como informações de populações parentais as do projeto internacional HapMap (Galanter et al., 2012). O HapMap tem, até o
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momento, genotipados quase três milhões de SNPs de ancestralidade africana, europeia e asiática; entretanto, existem poucos dados disponíveis de outras populações, principalmente de nativos americanos (Galanter et al., 2012; Winkler et al., 2010). Alguns estudos preferem utilizar as informações de populações parentais originadas do projeto Human Genome Diversity Cell Line Panel (HGDP-CEPH) (Enoch et al., 2006; Manta et al., 2013; Tandon et al., 2011), que contém 1050 indivíduos de 52 populações do mundo (Manta et al., 2013). Alternativamente, alguns grupos preferem construir seus próprios painéis de populações parentais de acordo com a população estudada (Pereira et al., 2012; Santos et al., 2010).
É importante salientar que, ao se construir painéis de populações parentais, é preciso considerar sempre os primeiros colonizadores da região avaliada para garantir a inclusão de informações genéticas fiéis àquela população estudada (Galanter et al., 2012; Winkler et al., 2010). Por exemplo, no caso da população brasileira, a ancestralidade genômica autossômica ameríndia não deve ser avaliada em painéis que tenham como populações parentais, as populações ameríndias do México, Peru, etc, já que essas populações apresentam variações genéticas distintas da nossa (Price et al., 2007; Silva-Zolezzi et al., 2009; Winkler et al., 2010). Nesse caso, as análises devem ser realizadas com o uso de painéis com população parental ameríndia da Amazônia, por exemplo, pois representam melhor nossa composição de ancestralidade ameríndia (Pereira et al., 2012; Santos et al., 2010).
Para a estimativa de ancestralidade genômica autossômica podem ser usados tanto os painéis de SNPs, STRs e INDELs desde que exista uma boa diferença de frequência alélica entre os AIMs, e que as populações parentais que serão usadas como referências estejam de acordo com a população que será estudada (McKeigue, 2005).
Com a estimativa de ancestralidade genômica autossômica é possível avaliar a influência das variações étnicas no desenvolvimento de doenças, bem como auxiliar em estudos que buscam identificar se um determinado fenótipo tem maior influência genética ou ambiental (Mckeigue et al., 2000, 2005). Ou seja, se uma determinada ancestralidade for observada em excesso no genoma do grupo de pacientes e não no grupo de controles, e não havendo um
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aumento significativo dessa ancestralidade em um locus particular relacionado a doença, isto pode apontar para uma influência maior dos fatores socioculturais (acesso ao cuidado à saúde ou estilo de vida, como dieta e prática de atividade física) para o aparecimento e/ou desenvolvimento da doença avaliada do que a ancestralidade em questão. Por outro lado, se for observada maior contribuição de determinada ancestralidade em um dos grupos, em determinado(s) locus(i) ou genótipo(s), pode-se concluir que a ancestralidade genômica está associada ao desenvolvimento daquela doença (Enoch et al., 2006; Mckeigue et al., 2000, 2005; Winkler et al., 2010).
A estimativa de ancestralidade genômica autossômica também pode ser utilizada para evidenciar o efeito de estratificação populacional em estudos de associação genética entre indivíduos não aparentados, principalmente em populações miscigenadas (Enoch et al., 2006; Hoggart et al., 2003; Leite et al., 2011; Pereira et al., 2012). A estratificação populacional refere-se à presença de uma diferença sistemática em frequências alélicas entre os casos e controles de um estudo devido as diferenças de ancestralidade entre esses indivíduos, sendo que a estratificação é uma das principais fontes de resultados espúrios e de baixa reprodutibilidade em estudos caso-controle, podendo causar resultados falso-positivos ou falso-negativos (Enoch et al., 2006; Lins et al., 2011; Pereira et al., 2012). Esse tipo de resultado ocorre com frequência em estudos de associação em populações muito miscigenadas (Enoch et al., 2006; Lins et al., 2011).
A população brasileira é uma das mais heterogêneas do mundo, resultado de cinco séculos de cruzamentos inter étnicos entre povos de três continentes: colonizadores europeus, principalmente portugueses; escravos africanos e os ameríndios brasileiros (Alves-Silva et al., 2000), resultando na incorporação de várias culturas à brasileira. Consequentemente, as características genotípicas e fenotípicas dessas populações foram adicionadas à nossa população (Salzano e Botolini, 2002). Devido à grande extensão territorial do Brasil, a distribuição desses grupos no território brasileiro não foi homogênea, o que é refletido na composição da população atual (IBGE, 2010).
Assim, nossa população tem alto índice de mistura, fazendo com que as características de aparência física como cor da pele, olhos, cabelos, formatos
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dos lábios e do nariz sejam pobres indicadores da origem geográfica dos ancestrais de um indivíduo (Pena, 2005). Corroborando essa afirmação, estudos recentes demonstraram que, muitas vezes, há pouca correlação entre a autodeclaração de cor de pele e a ancestralidade genômica dos indivíduos (Leite et al., 2011; Lins et al., 2011; Parra et al., 2003).
Diante disso, compreendemos a importância de não negligenciar o fato da população brasileira ser bastante heterogênea e possuir grande diversidade genômica, e que isso requer uma atenção especial na realização de estudos de associação.