4.1 Materiais
A - Fármaco: cloridrato de amiodarona, produzido pela Libbs Indústria Farmoquímica, através de cristalização por precipitação (adição de HCl).Usado na formulação na porcentagem de 60%, sendo 200 mg de amiodarona por comprimido, cujo peso é de 336 mg. Foram cedidos pela Libbs Farmoquímica seis lotes de cloridrato de amiodarona, identificados como A, B, C, D, E e F.
B – Excipientes usados na formulação de comprimidos de cloridrato de amiodarona (Tabela 7):
Tabela 7 - Excipientes da formulação de comprimidos de cloridrato de amiodarona
Excipientes Função
Lactose Diluente
Celulose microcristalina
Diluente e importante para dar a rigidez necessária das placas formadas durante o processo de compactação, para obtenção de
um granulado resistente.
Polissorbato 80
Tensoativo e agente molhante para auxiliar na dissolução dos comprimidos, devido à baixa
solubilidade da amiodarona. Polivinilpirrolidona Aglutinante.
Amido Desintegrante.
Crospovidone Super desintegrante
Estearato de magnésio vegetal Lubrificante Dióxido de silício coloidal Umectante, adsorvente
Hipromelose/Macrogol Película de revestimento Fonte: Libbs Farmacêutica.
C – Granulados e comprimidos de cloridrato de amiodarona: Os seis lotes de cristais de cloridrato (A a E) de amiodarona deram origem a seis lotes de granulados lotes 1, 2, 3, 4, 5 e 6 que foram comprimidos, gerando os comprimidos de cloridrato de amiodarona, com mesmo número de lote (1 a 6).
4.2 Métodos
4.2.1 Manufatura dos comprimidos
O produto em análise neste trabalho (comprimidos de cloridrato de amiodarona) é manufaturado segundo o fluxograma apresentado no item 3.5.3., Figura 15.
4.2.2 Caracterização de cristais e granulados de cloridrato de amiodarona
Matérias-primas (cristais de cloridrato de amiodarona) e granulados (produto intermediário no processo de produção de comprimidos) foram submetidos a uma série de caracterizações que serão descritas a seguir.
4.2.2.1 Tamanho de partículas dos cristais de cloridrato de amiodarona
Os cristais de cloridrato de amiodarona foram analisados por difração a laser, em triplicata, em meio de dispersão éter etílico, em aparelho Malvern Mastersizer/E. Neste tipo de equipamento, o diâmetro característico é o equivalente àquele de uma esfera que possui a mesma área projetada que a partícula. A dispersão de tamanho de partícula (Span) é definida como (Equação 27):
Onde d[v, 0,1], d[v, 0,5] e d[v, 0,9] representam os diâmetros acumulados de 10, 50 e 90% do volume das partículas, respectivamente.
4.2.2.2 Distribuição granulométrica dos granulados de cloridrato de amiodarona
A distribuição granulométrica dos granulados também foi analisada em aparelho LS 13320 módulo para pó (tornado), marca Beckman Coulter (princípio de difração de raios laser). Neste tipo de equipamento, o diâmetro medido é o equivalente àquele de uma esfera que possui a mesma área projetada que a partícula.
4.2.2.3 Densidade real dos granulados de cloridrato de amiodarona
O equipamento utilizado para determinação da densidade real dos granulados de cloridrato de amiodarona foi o picnômetro a gás Hélio marca Quantachrome modelo MVP-1 Multipycnometer.
A metodologia utilizada foi de deslocamento de gás e a determinação experimental da densidade foi dividida em três etapas. Iniciou-se com a calibração do equipamento utilizando-se esferas de aço inox de volume precisamente 6,371710 cm3. Na calibração, foram utilizados os seguintes parâmetros: 19,85 psig para pressão exercida na câmara de amostra e de 0,001 psi.min-1 para taxa de equilíbrio. A temperatura medida foi de 27,0 ± 1 ºC. A precisão adotada para os resultados foi de 0,01% e o número de corridas igual a 3, parâmetro estabelecido em ensaios preliminares.
4.2.2.4 Densidade aparente de livre empacotamento dos cristais e granulados de cloridrato de amiodarona
As medições de densidade aparente de livre empacotamento (aerada - b)
dos cristais e granulados de cloridrato de amiodarona foram realizadas em triplicata, pesando-se a massa de amostra M introduzida em uma proveta graduada de volume conhecido (V1).
4.2.2.5 Densidade aparente de máximo empacotamento dos cristais e granulados de cloridrato de amiodarona
A densidade aparente de máximo empacotamento (tapped - t) das amostras (cristais e granulados de cloridrato de amiodarona) foi medida em triplicata, em um aparelho automático AutoTap, marca Quantachrome, modelo AT-2.
A densidade aparente de máximo empacotamento ( t) foi determinada
inicialmente em séries de 5 batidas (até 40 batidas) e em seguida em séries de 10 batidas até 180 batidas. Este número de batidas foi fixado após testes preliminares indicarem que um número superior a 180 vezes resultava numa variação desprezível no volume da amostra compactada.
A cada final da série de batidas, foi anotado o volume do material e após obtenção de volume constante, foram calculadas as constantes a e 1/b da equação de Kawakita através da determinação da função N/C = f(N), de acordo com as Equações 18 e 19, descritas no item 3.3.12.1.
A função N/C = f(N) foi determinada por meio de uma regressão linear e a partir deste valor foram calculadas as constantes a e 1/b.
4.2.2.6 Determinação de índices de compressibilidade e escoabilidade dos cristais e granulados de cloridrato de amiodarona
O índice de Hausner (IHausner) foi determinado a partir de dados de b e t através da Equação 17, apresentada no item 3.3.12.1.
O índice de Carr (ICarr) foi determinado a partir do índice de Hausner, através
da Equação 16, também apresentada no mesmo item.
O método de Kawakita, que fornece informações sobre a escoabilidade e compressibilidade dos cristais e granulados de cloridrato de amiodarona, foi aplicado através do cálculo das constantes a e 1/b, conforme descrito acima no item 3.3.12.1.
4.2.2.7 Área superficial específica por fisissorção de nitrogênio (BET) dos granulados de cloridrato de amiodarona
As medidas de área específica superficial dos granulados de cloridrato de amiodarona foram realizadas pelo método de adsorção física de gás desenvolvido por Brunauer, Emmett e Teller (BET, 1938). Para a realização desses ensaios foi utilizado um medidor de área específica superficial BET GEMINI 2375, marca Micromeritics. O pré-tratamento das amostras foi feito sob vácuo e a 100ºC (2 horas).
Obtida a isoterma de adsorção, o software do equipamento calcula a área superficial específica multiponto pela teoria de BET, descrita na literatura no item 3.3.11, pelas equações 10 e 11.
4.2.2.8 Forma dos cristais e dos granulados de cloridrato de amiodarona
A forma dos cristais e granulados de cloridrato de amiodarona foi avaliada com uso de microscopia eletrônica de varredura (MEV), utilizando um microscópio JEOL JSM5200.
Foram fotografadas amostras dos lotes de cristais e granulados de cloridrato de amiodarona usados na manufatura dos comprimidos de cloridrato de amiodarona. As imagens dos cristais de cloridrato de amiodarona foram obtidas com aumento de 1000X e as imagens dos granulados foram obtidas com aumentos de 40 e 400X.
As lâminas de cristais e granulados de cloridrato de amiodarona, com aumento de 1000x e 400x, respectivamente, foram preparadas, adicionando-se uma gota de óleo mineral ao material e colocando-se uma lamínula para melhor visualização.
As fotomicrografias dos cristais e granulados de cloridrato de amiodarona serão apresentadas no ANEXO 1 deste trabalho.
4.2.3 Caracterização dos comprimidos de cloridrato de amiodarona
Os lotes do produto (comprimidos de cloridrato de amiodarona) foram submetidos às seguintes análises:
- Peso médio dos comprimidos - Friabilidade dos comprimidos - Desintegração dos comprimidos - Dureza dos comprimidos
- Ensaio de dissolução in vitro - Doseamento dos comprimidos
4.2.3.1 Peso médio dos comprimidos
O peso médio dos comprimidos de cloridrato de amiodarona foi determinado em balança analítica Toledo®, linha Ohaus Adventurer Pro, Modelo AV264CP, segundo metodologia prevista na Farmacopéia Brasileira 4a edição, usando faixa de tolerância de ±7,5%., para comprimidos com peso médio acima de 300 mg. Foram pesados, individualmente, 20 comprimidos, registram-se os pesos, determina-se a média. “Pode-se tolerar não mais que duas unidades fora dos limites especificados, em relação ao peso médio, porém nenhuma poderá estar acima do dobro das percentagens indicadas” (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 4. ed., 1988).
O ensaio de peso médio foi realizado durante o processo de compressão de cada um dos seis lotes de comprimidos, a cada 30 minutos de compressão, analisando 20 comprimidos por vez. Foram feitas 20 determinações de peso médio durante o processo de compressão de cada um dos lotes.
4.2.3.2 Friabilidade dos comprimidos
O ensaio de friabilidade foi realizado segundo monografia da Farmacopéia Brasileira 4a edição (1988), em friabilômetro Erweka® TA, pesando-se 20 comprimidos em balança analítica Toledo®, linha Ohaus Adventurer Pro, Modelo AV264CP e anotando-se o peso inicial dos comprimidos. Programa-se o friabilômetro para que realize 100 voltas por minuto (4 min), colocam-se os comprimidos dentro do cilindro do aparelho. Ao final do ensaio pesam-se novamente os 20 comprimidos. O valor aceitável deve ser inferior a 1,5% do peso estabelecido.
O ensaio de friabilidade é realizado no início, meio e fim do processo de compressão.
O cálculo do ensaio de friabilidade é o apresentado pela Equação 28: (Pi-Pf) x 100 = Ps % (28) Pi
Onde:
Pi = peso inicial encontrado das 20 unidades.
Pf = peso final encontrado das 20 unidades após as rotações. Ps % = porcentagem de pó separado.
4.2.3.3 Desintegração dos comprimidos
O ensaio de desintegração dos comprimidos foi realizado em desintegrador Erweka®, modelo ZT 220, transferindo a um béquer de 1000 mL do aparelho, volume suficiente de água, a 37 o C ± 1 o C. Foi colocado um comprimido em cada um dos seis tubos e acionado o equipamento.
O ensaio de desintegração foi realizado no início, meio e fim do processo de compressão e foi conduzida seguindo metodologia estabelecida pela Farmacopéia Brasileira 4ª. ed. (1988).
4.2.3.4 Dureza dos comprimidos
A dureza dos comprimidos foi feita em durômetro da marca Erweka®, modelo TBH 220. Foi realizado teste de dureza durante o processo de compressão de cada um dos seis lotes de comprimidos, a cada 60 minutos de compressão, analisando 10 comprimidos por vez. Foram feitas 10 determinações de dureza durante o processo de compressão. O comprimido foi posicionado no durômetro de modo que a força de ruptura se propague ao longo de seu diâmetro. Os valores individuais de dureza foram registrados na ficha de controle em processo de cada lote.
4.2.3.5 Dissolução in vitro dos comprimidos
A metodologia do ensaio de dissolução in vitro para comprimidos de cloridrato de amiodarona, descrita abaixo, foi desenvolvida internamente no Laboratório de desenvolvimento analítico da Libbs Farmacêutica, com base em dados concretos de validação (Relatório de Validação Dissolução: RV-830047), apresentado no ANEXO 3 deste trabalho.
O ensaio de dissolução foi realizado em dissolutor marca Erweka®, modelo DT 800 High-Head com 8 cubas dissolutoras. as condições do ensaio foram: aparato 2 (pás), meio de dissolução água com lauril sulfato de sódio a 37oC , rotação de 100 rpm e tempo do ensaio de 45 minutos. A leitura das amostras foi feita em espectrofotômetro UV-visível. Para aceitação do ensaio foram seguidos os critérios descritos na Tabela 5, apresentada no item 3.4.6.
O ensaio de dissolução é realizado no comprimido revestido.
4.2.3.6 Doseamento dos comprimidos
O doseamento dos comprimidos foi realizada com 10 comprimidos em espectrofotômetro UV-visível, sendo calculado através da seguinte equação:
Doseamento em porcentagem do declarado (Equação 29):
Onde:
Aa, Ap: absorbância da solução de teste e de referência, respectivamente. Wp: quantidade transferida, em mg, da substância referência.
p: teor da substância de referência em %.
O doseamento dos comprimidos é realizado no núcleo, anterior ao processo de revestimento.
4.3 Métodos estatísticos
Para se verificar diferenças significativas entre os lotes (1 a 6) de comprimidos de cloridrato de amiodarona com variabilidade na dissolução, optou-se pelo método de análise de variância (ANOVA).
O método de análise de variância (ANOVA) baseia-se em particionar a variância total de uma determinada resposta (variável dependente) em duas partes: a primeira devida ao modelo de regressão e a segunda devida aos resíduos (erros). Se forem efetuadas replicações de determinadas experiências, a ANOVA também permite decompor a variação dos resíduos numa parte relacionada com o erro do modelo e outra parte relacionada com o erro de replicação. A magnitude numérica destas variâncias é comparada através do teste de Fisher (teste F). O teste F é geralmente utilizado para comparar variâncias e decidir se são ou não significativamente diferentes. Este método usa-se para verificar a significância do modelo de regressão e analisar o ajuste originado pelo modelo. Também é usado para comparar dois modelos diferentes. O caso mais corrente é verificar se existem melhorias no modelo eliminando algumas variáveis independentes.
Outro método estatístico de análise dos dados de dissolução dos comprimidos de cloridrato de amiodarona foi a do coeficiente de variação. O coeficiente de variação é uma medida de dispersão que se presta para a comparação de distribuições diferentes. O desvio padrão, uma medida de dispersão, é relativa à média. Como duas distribuições podem ter médias/valores médios diferentes, o desvio dessas duas distribuições não é comparável. A solução é usar o coeficiente de variação, que é igual ao desvio padrão dividido pela média:
(30) Onde:
Cv= coeficiente de variação σ = desvio padrão
O desvio padrão foi usado para verificar a uniformidade dos tamanhos de partícula dos cristais e granulados e para verificar a uniformidade dos valores de dissolução dos comprimidos. É a medida mais comum da dispersão estatística. O desvio padrão define-se como a raiz quadrada da variância.
=
As análises estatísticas deste trabalho estão apresentadas detalhadamente no ANEXO 2.
4.4 Amostras empregadas nas caracterizações
Procedeu-se a caracterização de seis lotes de cristais de cloridrato de amiodarona, lotes A, B, C, D, E e F, sintetizados por Libbs Farmoquímica, com tamanho de 436 Kg cada lote. Os cristais (lotes A a F) e os granulados (lotes 1 a 6) foram caracterizados quanto à análise granulométrica, ao formato de partícula, densidade aparente de livre empacotamento (ρb), densidade aparente de máximo empacotamento (ρt) e características de escoabilidade e compressibilidade.
Os Lotes 1, 2, 3, 4, 5 e 6 de comprimidos de cloridrato de amiodarona, com tamanho de 100 Kg cada lote, foram caracterizados quanto ao peso médio, friabilidade, desintegração, dureza, ensaio de dissolução e dosagem dos comprimidos. O comportamento na dissolução representa a variável de controle de maior relevância nesta análise de resultados.
4.5 Procedimento de amostragem dos cristais de cloridrato de amiodarona
Cada lote de cristais de cloridrato de amiodarona é dividido em 5 partes para a secagem em leito fluidizado. Cada uma das partes (27 kg) é moída em moinho de facas, usando malha 3,0 mm, sendo recolhidas em um total de 16 barricas.
As amostras de cada lote (A, B, C, D, E e F) de cristais de cloridrato de amiodarona foram coletadas da superfície, meio e fundo de cada uma das 16 barricas. Após coleta do material, foi feito um pool das amostras da seguinte forma:
- Misturaram-se as amostras coletadas do início das 16 barricas; - Misturaram-se as amostras coletadas do meio das 16 barricas; - Misturaram-se as amostras coletadas do fim das 16 barricas.
As amostras do início, meio e fim, descritas acima, foram caracterizadas quanto à análise granulométrica, formato das partículas, densidade aparente de livre empacotamento (ρb), densidade aparente de máximo empacotamento (ρt) e características de escoabilidade e compressibilidade (Índice de Hausner, Índice de Carr e constantes de Kawakita).
4.6 Procedimento de amostragem dos granulados de cloridrato de amiodarona
Os lotes de cloridrato de amiodarona (100 kg), foram amostrados, após mistura final dos excipientes da formulação. Com vara de amostragem, foram amostrados 5 pontos no misturador em bin. Cada amostra com cerca de 20 g:
- No fundo do centro do bin; - No meio do centro do bin; - Na superfície do centro do bin;
- Na superfície da lateral esquerda do bin; - Na superfície da lateral direita do bin.
Após coleta do material foi feito um pool das amostras, que foram caracterizadas quanto à análise granulométrica, ao formato de partícula, densidade aparente de livre empacotamento (ρb), densidade aparente de máximo empacotamento (ρt) e características de escoabilidade e compressibilidade.
4.7 Procedimento de amostragem dos comprimidos de cloridrato de amiodarona
Foram coletados comprimidos no início, meio e fim da compressão. Após coleta foi feito um pool das amostras, que foram caracterizadas quanto ao peso médio, friabilidade, desintegração, dureza, ensaio de dissolução e dosagem dos comprimidos.
Para os seis lotes de comprimidos foi feita uma análise prévia de dissolução, com intuito de apresentar neste trabalho o problema do produto. Da análise prévia, três dos lotes apresentaram resultados ruins e três apresentaram bons resultados de dissolução.
5 RESULTADOS
São apresentados neste capítulo os resultados experimentais das caracterizações realizadas nos cristais, granulados e comprimidos de cloridrato de amiodarona.
5.1 Caracterização dos cristais de cloridrato de amiodarona
A Tabela 8 apresenta os resultados dos tamanhos de partícula dos cristais.
Tabela 8 – Tamanho de partícula dos cristais de cloridrato de amiodarona
Medidas
Cristais de cloridrato de amiodarona
Lote A Lote B Lote C Lote D Lote E Lote F
d(4,3), μm 18,21 9,83 15,91 9,20 16,80 9,32 Desvio padrão dos
lotes – d(4,3) 4,20
d(v,0,5), μm 14,16 6,80 12,72 8,90 11,30 5,22 Desvio padrão dos
lotes – d(v,0,5) 3,50
d(v,0,1), μm 4,77 0,97 4,49 3,04 3,89 1,55 Desvio padrão dos
lotes – d(v,0,1) 1,500
μm 37,60 71,00 31,88 22,60 27,32 18,18 Desvio padrão dos
lotes – d(v,0,9) 19,00
De maneira geral, os cristais de cloridrato de amiodarona, usados na fabricação dos comprimidos que serão também avaliados neste trabalho, estão em uma faixa granulométrica compreendida entre 1-5 μm (d[v, 0,1]) e 20-71 μm (d[v, 0,9]), o que corresponde a uma granulometria média (d[v, 0,5]) de 5 a 14 μm, ou seja, trata-se, em todos os casos, de um pó muito fino, segundo a classificação dada no item 3.3.5. da revisão bibliográfica.
O Lote B, diferente dos demais, apresenta uma ampla faixa granulométrica, de cerca de 1 μm (d[v, 0,1]) a 71 μm (d[v,0,9]).
A Tabela 9 apresenta as densidades aparente de livre empacotamento (ρb), de máximo empacotamento (ρt) e características de escoabilidade e compressibilidade (Índice de Hausner, Índice de Carr e constantes de Kawakita).
Tabela 9. Densidade de livre e de máximo empacotamento e características de escoabilidade e compressibilidade dos cristais de cloridrato de amiodarona
Medidas
Cristais de cloridrato de amiodarona
Lote A Lote B Lote C Lote D Lote E Lote F Densidade livre empacotamento ρb (g/cm3) 0,36± 0,008 0,34± 0,004 035± 0,010 0,32± 0,008 0,31± 0,035 0,38± 0,030 Densidade máx empacotamento ρt (g/cm3) 0,44± 0,010 0,42± 0,002 0,43± 0,003 0,51± 0,007 0,45± 0,005 0,53± 0,009 Compressibilidade / Índice de Carr (%) 18,18 19,05 19,08 38,76 31,11 28,30 Índice de Hausner 1,22 1,23 1,23 1,63 1,45 1,40 Constante (a) (método de Kawakita) 2,97 3,01 2,84 2,76 2,60 2,29 Constante (1/b) (método de Kawakita) 0,017 0,021 0,014 0,011 0,012 0,008
Os parâmetros avaliados nos estudos granulométricos dos cristais, índice de Carr e índice de Hausner, citados por Staniforth (2005) têm sido extensamente empregados para se estimar as propriedades de fluxo de pós e granulados destinados à compressão. A Farmacopéia Americana (2006), lançou um capítulo geral <1174> "Powder flow" com o objetivo de revisar os métodos empregados para a caracterização da fluidez de materiais e propor a padronização dos mesmos. O código americano traz recomendações e considerações experimentais para a avaliação dos parâmetros estudados no presente trabalho. Em seu capítulo geral <616> Bulk density and tapped density", a Farmacopéia afirma que o índice de compressibilidade e a proporção ou razão de Hausner são empregados como indicadores de compressibilidade e do grau de interação entre as partículas.
Os Lotes A, B e C apresentam índice de Carr na faixa de 18-19%, considerada como boa fluidez segundo classificação apresentada na literatura (item 3.3.12.1.); já os Lotes D, E e F, segundo esta mesma classificação, apresentam uma fluidez ruim que aumenta no sentido F>E>D. Os Lotes A, B e C apresentam melhor fluidez que os lotes D, E e F.
A diferença (d[v,0,9]) - (d[v,0,1]), oferece uma indicação da homogeneidade granulométrica do material. Observando-se este parâmetro, em resumo, os Lotes A, B e C apresentam um maior tamanho de partículas que os Lotes D, E e F, o que lhes confere melhores características de compressibilidade e fluidez, enquanto os pós D, E e F, mais finos, apresentam características mais coesivas o que se reflete nas características de escoabilidade destes lotes.
5.1.1 Forma dos cristais de cloridrato de amiodarona
As Figuras 16 a 21 mostram fotomicrografias com aumento de 1000x dos lotes A, B, C, D, E e F de cristais de cloridrato de amiodarona.
Figura 16 – Fotomicrografia de cristais de cloridrato de amiodarona (Lote A). Aumento de 1000x (microscopia óptica)
Figura 17 – Fotomicrografia de cristais de cloridrato de amiodarona (Lote B). Aumento de 1000x (microscopia óptica)
Figura 18 – Fotomicrografia de cristais de cloridrato de amiodarona (Lote C). Aumento de 1000x (microscopia óptica)
Figura 19 – Fotomicrografia de cristais de cloridrato de amiodarona (Lote D). Aumento de 1000x (microscopia óptica)
Figura 20 – Fotomicrografia de cristais de cloridrato de amiodarona (Lote E). Aumento de 1000x (microscopia óptica)
Figura 21 – Fotomicrografia de cristais de cloridrato de amiodarona (Lote F). Aumento de 1000x (microscopia óptica)
As Figuras 16 a 21 mostram cristais de mesma forma alongada e tamanhos variados para os lotes A, B, C, D, E e F, porém sem efeito para análise de compressibilidade e fluidez, já que ao serem misturados aos excipientes da formulação e compactados em compactador de rolos, perdem seu formato inicial.
5.2 Caracterização dos granulados de cloridrato de amiodarona
A Tabela 10 apresenta os resultados dos tamanhos de partícula dos granulados usados na fabricação dos comprimidos de cloridrato de amiodarona.
Tabela 10. Tamanho de partícula dos granulados de cloridrato de amiodarona
Medidas
Granulados de cloridrato de amiodarona
Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5 Lote 6 d(4,3), μm 381,80 350,70 335,80 314,60 330,70 298,50 Desvio padrão dos
lotes - d(4,3) 29,00
d(v,0,5), μm 283,60 265,60 230,60 230,30 236,50 203,80 Desvio padrão dos
lotes - d(v,0,5) 28,44
d(v,0,1), μm 8,73 12,73 19,13 13,00 11,26 15,67 Desvio padrão dos
lotes - d(v,0,1) 3,60
μm 905,40 811,10 822,40 738,80 785,40 734,50 Desvio padrão dos
lotes - d(v,0,9) 63,22
(d(v,0,9) – d(v,0,1) 896,67 798,37 803,27 725,80 774,14 718,83
De acordo com a Tabela 10 e a partir de uma análise geral dos dados obtidos, as principais observações a respeito dos lotes de granulados produzidos são resumidas aqui:
Os granulados de cloridrato de amiodarona, (lotes 1, 2, 3, 4, 5 e 6) apresentam uma granulometria bem maior que os cristais originais, o diâmetro médio estando entre ~204 e ~284 μm (d[v,0,5]), com um desvio padrão elevado (±28%). Trata-se ainda de um sólido na forma de pó moderadamente fino, segundo a classificação dada na revisão bibliográfica (item 3.3.5.).
Cada lote é composto por grânulos numa faixa bem variada de tamanho. Isto é demonstrado pelo parâmetro que mostra a indicação de homogeneidade dos lotes (d[v,0,9]) - (d[v,0,10]), material de ampla dispersão de tamanho.
Por exemplo, no Lote 1, de 8,8 μm (d[v, 0,1]) a 905 μm (d[v,0,9]) e no Lote 3 de 19 μm (d[v, 0,1]) a 822 μm (d[v,0,9]).
A Tabela 11 apresenta as densidades aparente de livre empacotamento (ρb), de máximo empacotamento (ρt) e características de escoabilidade e compressibilidade (Índice de Hausner, Índice de Carr e constantes de Kawakita) dos granulados.
Tabela 11. Densidade de livre e de máximo empacotamento e características de escoabilidade e compressibilidade dos granulados de cloridrato de amiodarona