MECANISMO DE AÇÃO DOS AGENTES ANTIBACTERIANOS

Os agentes antimicrobianos podem ser classificados em duas categorias: bactericida ou bacteriostático. Substâncias microbicida são aquelas que provocam um dano irreparável na estrutura da célula causando sua morte dela; já os bacteriostáticos são aquelas substâncias que causam a paralisia no metabolismo celular, impedindo o crescimento e reprodução do micro-organismo (NOWAKAWSKA., 2007).

Quanto ao modo de ação, os agentes antibacterianos podem ser classificados da seguinte forma:

1. Inibição da síntese da parede celular: Tais agentes antimicrobianos correspondem aos mais seletivos, por apresentar um índice terapêutico elevado, são responsáveis pela inibição de uma enzima responsável pela ligação entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de peptideoglicanos. Com isso, há o impedimento da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes, ocasionando uma perda na rigidez da parede celular causando a morte da célula (SOUZA et al., 2003; GERMANFATTAL., 2005., RANG et al.,2004).

2

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Inibição das funções da membrana celular: São agentes antimicrobianos que tem a função de desorganizar a estrutura da membrana celular por atuarem como detergentes com afinidade por radical fosfato nela existente (Hidrofóbicos) ou também podem alterar a permeabilidade da membrana por modificação na distribuição de íons. Depois de modificar a estrutura e a permeabilidade da

membrana, alteram-se funções importantes para vida da célula como a barreira osmótica da célula, tal mudança tem como consequência liberação de bases nitrogenadas e a entrada de substâncias nocivas para a célula (TAVARES.,1999; FONSECA.,1999).

3. Inibição da respiração celular: Uma classe de antimicrobianos que inibem o processo de respiração celular provocando uma queda na produção de energia para a célula. Por atuarem em um processo comum para todos os tipos de células, tem seu uso limitado por ser tóxico tanto para o patógeno quanto para o hospedeiro (TAVARES.,1999; SOUSA et al.,2003; YONEYAN; KATSUMATA,. 2006).

4. Inibição da síntese do DNA/RNA: São antimicrobianos que impedem a replicação da informação genética. A inibição da síntese pode ser conseguida por ação direta sobre a molécula de DNA ou impedindo a ação do DNA polimerase. Esse mecanismo de ação é letal para a célula, pois atua em estruturas vitais para a multiplicação e desenvolvimento celular (SOUZA et al.,2003; ROSSI; ANDREAZZI., 2005).

5. Inibição da síntese de proteínas: A síntese de proteínas depende da tradução do DNA, mas esse processo não é efetuado diretamente no DNA. É necessário uma intermediário o RNAm. Estes antimicrobianos atuam em unidas ribossômicas impedindo que a informação chegue ao RNAm (TAVARES.,1999; FONSECA.,1999).

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Figura 5: Sito de ação dos diferentes agentes antimicrobianos (SOUZA et al.,2003; ROSSI; ANDREAZZI., 2005).

2.4. CHALCONAS

Os flavonóides biossintetizados a partir da via dos ácidos chiquímico e do acetato, precursores de vários grupos de substâncias como aminoácidos alifáticos, terpenóides, ácidos graxos dentre outros, constituem uma importante classe de polifenóis, presentes em relativa abundância entre os metabólitos secundários de vegetais (SIMÕES et al., 2000).

São conhecidos mais de 4200 flavonóides; os de origem natural apresentam-se frequentemente oxigenados e conjugados com açúcares, apresentam-sendo denominado heterosídeo. São encontrados em folhas, flores, galhos, raízes ou frutos, e podem apresentar diferentes concentrações dependendo do vegetal. Constituem propriedades importantes como anticarcinogênico, antiinflamatório, antialérgico, antiviral, antioxidante, antibacteriana entre outros(SIMÕES et al., 2000).

As propriedades antioxidantes dos flavonoides tem, assim, atraído a atenção para a nutrição preventiva, pois eles protegem os constituintes alimentares contra o dano oxidativo, podendo também contribuir para a prevenção de importantes patologias, como doenças cardiovasculares, envelhecimento, cânceres, e outras (HANASAKI et al., 1994).

De acordo com as características químicas e biossintéticas, os flavonóides são separados em diversas classes: chalconas, flavonóis, flavonas, dihidroflavonóides (flavanonas e flavanonóis), antocianidinas, isoflavonóides, auronas, neoflavonóides, biflavonóides, entre outros (SIMÕES et al., 2000).

As chalconas constituem de compostos polifenólicos possuindo como núcleo fundamental o 1,3-diarilpropano, modificado pela presença de uma ligação olefínica e de um grupamento cetona ou de um grupo hidroxila (DHAR; 1981).

Formam um grupo de flavonóides de cadeia aberta, em que dois anéis aromáticos são ligados por três carbonos, sendo uma carbonila β-insaturada. As chalconas são classificadas de acordo com as substituições no anel A e B. São encontradas em plantas, tendo um papel fundamental em sistemas ecológicos em função das cores produzidas nos vegetais, pois promovem a polinização como atraentes de insetos ou pássaros (RODRIGUES et al., 1998).

Uma das características mais marcante, dessas moléculas é a pigmentação amarela que se torna vermelha em meio alcalino ou em presença do cátion magnésio, caracterizado pela reação de Shinoda (LUZZI, 1997),

A presença de ligação α, β-insaturada e ausência do anel C presente nos flavonóides é uma característica específica das chalconas que fazem esses compostos serem quimicamente diferentes de outros flavonóides (KOZLOWSKI et al., 2007). AFigura 6 ilustra a estrutura geral das chalconas:

Figura 06 – Estrutura da chalcona

O

B

R

A

R ⁽⁹⁾

Atualmente algumas dessas moléculas já são classificadas como fármacos pelo FDA (Food’s and Drugs Administration) e já são utilizados como fármacos. Um exemplo é a chalcona (E)-1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(4-metoxifenil) prop-2-en-1-ona com as denominações Vezidryl®, Auxibilina® ou Megalip®, com atividade colerética e/ou hepatoprotetora (NI et al., 2004). A Figura 7 ilustra a estrutura do fármaco Vezidryl®:

Figura 07– Estrutura do fármaco Vezidryl® (NI et al., 2004).

O

H

₃

CO _OCH

3

OCH

₃

(10)

Muitas atividades biológicas são atribuídas as chalconas, tais como: bactericida (BANDGAR et al., 2010), fungicida (SIVAKUMAR, et al 2009), antiviral (MALLIKARJUN et al., 2005), anti-protozoária (LI et al., 1995; RANDO et al., 2010), inseticida (BITENCOURT et al., 2007), anti-helmíntica (DAS et al., 2010), anti-inflamatória (BANDAR et al., 2010), propriedade de inibição enzimática (NAJAFIAN

et al., 2010), antitumoral (SZLISZKA et al., 2010), citotóxica (APONTE et al., 2010), dentre outras bioatividades (DIMMOCK et al., 1999).

As chalconas têm demonstrado atividades biológicas promissoras e perfil de segurança em muitos ensaios biológicos sendo considerados compostos em potencial para a descoberta de novos protótipos de fármacos (CAMPOS et al.,

2007).

A obtenção de derivados a partir do esqueleto chalcônico, assim como a introdução de diferentes grupamentos nos anéis aromáticos tem sido bastante estudada por alguns autores com objetivo de obter moléculas com diferentes propriedades terapêuticas (POTTER, BUTLER; WANOGHO, 2006).

Devido à quantidade de derivados pirazolidínicos obtidos a partir das chalconas, este trabalho visou à síntese de pirazóis que tem apresentado intensa atividade farmacológica.

2.5. PIRAZÓIS

Nas ultimas décadas, importantes fármacos baseados em estruturas heterocíclicas têm sido desenvolvidos para o tratamento de diversas doenças, por exemplo: O sildenafil (Viagra^R), Celecoxib (celebrex^R), fipronil dentre outros que possuem em sua estrutura o núcleo pirazolidínico (ELGUERO, 2002). A Figura 8 ilustra a estrutura de alguns heterocíclicos pirazolidínicos

Figura 08 – Estrutura de alguns heterocíclicos pirazolidínicos (ELGUERO, 2002).

H₃C N N CF₃ SO₂NH₂ Celecoxib Cl Cl CF₃ N ^N CN H₂N S O F₃C Fipronil (11) (12)

Moléculas que possuem o núcleo pirazolidínico são dificilmente encontradas na natureza, tendo na literatura poucos relatos de moléculas obtidas a partir de extratos vegetais (ELGUERO, 1996). Um dos primeiros derivados naturais obtidos foi o 3-nonilpirazol que foi obtido em 1954 por um grupo de pesquisadores japoneses. O composto foi isolado a partir da planta Houttuynia cordata (típica da Ásia tropical) e apresentou propriedades antifúngicas e antimicrobianas. Posteriormente, foi identificado um aminoácido contendo um núcleo pirazol a partir da planta Citrullus vulgaris, o levo-β-(1-pirazolil) alanina (ELGUERO, 1996).AFigura 9 ilustra a estrutura do 3-nonilpirazol e do levo-β-(1-pirazolil) alanina:

Figura 09 – Estrutura do 3-nonilpirazole do levo-β-(1-pirazolil) alanina (ELGUERO, 1996).

N H N (CH₂)₈CH₃ N N CH₂CH(NH₂)COOH (13) (14)

Os pirazóis são moléculas que apresentam um anel de cinco membros contendo dois átomos de nitrogênio nas posições 1 e 2 do anel. As principais vias sintéticas para obtê-los envolve a formação da ligação N1-C5 e C3-C4. A figura 10 ilustra a identificação das ligações do anel pirazolidínico:

Figura 10 – Identificação das ligações do anel pirazolidínico (ELGUERO, 1996).

N

H

N

1

2

3

4

5

( 15)

Devido ao grande número de ligações polarizadas contidas na estrutura, pirazóis apresentam uma atividade biológica e reatividade química acentuada. São várias as referências bibliográficas que nos reportam estudos sobre caracterização estrutural, tautomeria e isomeria, uso de pirazóis como ligantes em química

organometálica e na síntese de novos derivados bioativos (KATRITSKY, REES, 1984). A Figura 11 apresenta uma estrutura do Pirazol obtido a partir de uma chalcona:

Figura 11 – Estrutura do Pirazol obtido a partir de uma chalcona

N NH A R B R

(16)

Particularmente, os pirazóis são alvo de muitos estudos devido à diversidade de aplicações e métodos sintéticos. Muitos métodos são desenvolvidos para a preparação de pirazóis derivados. Dentre eles, os mais frequentes envolvem a condensação de um β-cetoéster ou de uma cetona α, ß insaturadas com hidrazina substituída ou não substitúida. Essas metodologias, embora utilizadas para a preparação de uma variedade de pirazóis, muitas vezes requerem o uso de condições de refluxo e tempo de reação longo, 10-24 horas (ROSA, 2006).

Os compostos pirazolidínicos têm sido empregados para as mais diversas funções como agentes que atuam ao nível do sistema nervoso central como: antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, anticonvulsivos, analgésicos, medicamentos anti-Parkinson e anti-Alzheimer (BEKHIT, ABDEL, 2004).

Além de quimioterápicos, os pirazóis são usados no tratamento do cancro, como agentes imunossupressores e imunoestimulantes, virais, antibacterianos, antiparasitas, anti-protozoária e fungicida (SELVAM et al., 2004). Pirazóis, portanto, pode ser considerado como, uma alternativa para o tratamento de diversas doenças (SILVA, 2006).

No documento SÍNTESE DE DERIVADOS PIRAZOLIDÍNICOS E AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIBACTERIANA (páginas 28-35)