MECANISMOS CONTROLADOS POR AGENTES QUÍMICOS

Nesse tipo de mecanismo a droga é liberada devido à degradação do polímero no paciente. Essa degradação pode ocorrer por enzimas, por reações químicas ou pela água. A liberação da droga por polímeros biodegradáveis pode ocorrer por três mecanismos diferentes, representados na Figura 2.9.

Figura 2.9: Representação esquemática de mecanismos de liberação de drogas controlados quimicamente. (Adaptado de RATNER et al., 1996).

No mecanismo (a) da Figura 2.9, o agente ativo ( ) é ligado covalentemente à cadeia de um polímero biodegradável (B), onde, a liberação da droga ocorre com o rompimento das ligações (I) entre o polímero e a droga. Devido ao não interesse de liberar a droga com fragmentos do polímero, a força das ligações “I” deve ser significativamente menor que a força da ligação entre as moléculas do polímero “B”, ou seja, mais reativa.

B B B B B B B B

a)

b) contendo a droga Compartimento

Erosão Total t1 t2 t1 << t2 Erosão Total Difusão da Droga c) Erosão Total

Controlado pela Difusão

Controlado pela Degradação I

I I

Esse mecanismo de liberação pode ocorrer de duas formas: na primeira, o polímero ligado à droga é insolúvel em água e é usado como implantes subcutâneo ou intramuscular; na segunda, o polímero ligado a droga é solúvel em água e é aplicado quando se deseja liberar em um ponto aquoso específico (RATNER et al., 1996).

No mecanismo (b) da Figura 2.9, o agente ativo está contido dentro de um compartimento envolto por uma membrana bioerosiva. A liberação do fármaco pode então ser controlada pela difusão através da membrana, igual ao mencionado anteriormente, porém com a vantagem da biodegradabilidade. Nesse caso, a membrana só é degradada depois da completa liberação da droga para o organismo de forma a evitar uma super dosagem do medicamento. Um dispositivo que usa esse tipo de mecanismo é o Capronor® (RATNER et al., 1996) projetado para liberar hormônios a uma taxa constante durante um ano, enquanto a completa degradação só ocorrerá em três anos.

No mecanismo (c), a droga é dispersa uniformemente em um polímero biodegradável e sua liberação é controlada pela difusão ou pela degradação ou ainda pela combinação dos dois. No primeiro caso a degradação do polímero ocorre de maneira aproximadamente constante e a uma taxa muito menor que a taxa de difusão da droga para fora da matriz. No segundo caso, onde a liberação da droga é controlada pela degradação, a droga está dispersa uniformemente em uma matriz polimérica que degrada a uma taxa relativamente maior que a taxa de difusão do soluto para o organismo. Assim, a droga é liberada ao mesmo tempo em que a matriz é degradada e pode ser controlada pelo caráter hidrofílico do polímero, ou seja, se a matriz polimérica for hidrofóbica, a taxa de penetração da água em seu interior será muito menor que a taxa de degradação da superfície, limitando assim a liberação da droga pela degradação da superfície. Mas caso a matriz seja hidrofílica a degradação ocorrerá em toda a extensão do polímero.

A taxa de degradação pode ser modificada com a adição de grupos químicos especiais que aceleram ou retardam essa degradação. Exemplos de aplicação desse mecanismo são os dispositivos para liberação de hormônios compostos de poli(orto ester) ou poli(anidridas), entre outros ( RATNER et al., 1996).

As diferenças individuais da fisiologia dos pacientes fazem com que a degradação desses polímeros seja realizada preferencialmente pela água, uma vez que os níveis de enzimas diferem entre os indivíduos e entre as respostas celulares do meio em que se encontra. Porém, em usos mais específicos, a degradação por enzimas é mais aconselhável (LANGER e PEPPAS, 2003; RATNER et al., 1996).

Esse tipo de mecanismo com polímeros biodegradáveis tem uma vantagem e desvantagem em relação ao demais tipos de dispositivo. A vantagem é que não há a necessidade de remoção cirúrgica do dispositivo e a desvantagem é a possibilidade de ocorrer a degradação e liberação do medicamento mais rápida que o esperado, ocasionado efeitos colaterais indesejáveis.

Apesar desses sistemas de liberação e administração de drogas descritos anteriormente terem se tornado importantes em diversas áreas de pesquisa e com os avanços significativos na teoria que os abrange e metodologia de aplicação, eles ainda não representam dispositivos ideais de tratamento de enfermidades. Isso porque, apesar desses dispositivos serem capazes de manter a liberação do fármaco a uma taxa constante e por um período de tempo longo se comparado com métodos convencionais, eles ainda possuem a desvantagem de não interromper a liberação com o desaparecimento da enfermidade. Para interromper a liberação do medicamento pode-se retirar o dispositivo por intervenção cirúrgica (caso possível), o que seria de grande incômodo e alto custo para o paciente.

A fim de superar essas desvantagens, o uso de hidrogéis responsivos tem sido proposto, principalmente pelo fato desses géis absorverem uma grande quantidade de água, de possuírem uma natureza elástica similar a de tecidos naturais, por apresentarem biocompatibilidade e, principalmente, por terem a capacidade de controlar a taxa de liberação da droga em função de estímulos externos e das condições do meio em que se encontra. Ou seja, como algumas manifestações de doenças alteram parâmetros do organismo tais como pH, temperatura, concentração de substâncias e etc., esses hidrogéis responsivos têm a capacidade de alterar suas propriedades de transferência de massa, alterando o nível ou a cinética de expansão em resposta a uma ou mais dessas mudanças (OH et al.,2004; LANGER e PEPPAS, 2003; ZHANG e WU, 2004) liberando a droga de acordo com flutuações metabólicas ou na presença de certas substâncias no corpo (QIU e PARK, 2001).

Esses hidrogéis, quando aplicados em DDS, são conhecidos como sistemas reguladores, e são divididos em auto-reguladores ou externo-reguladores (RATNER et al., 1996). Nessa classificação, os externo-reguladores podem alterar a liberação da droga apenas em resposta a uma intervenção externa, enquanto os auto-reguladores a fazem sem interferência externa.

Exemplos de intervenções externas são: campo magnético, ultra-som, campo elétrico e irradiação. Nesses casos a taxa de liberação da droga pode ser aumentada ou reduzida de acordo com a vontade do paciente, bastando variar um desses parâmetros. Por exemplo, colocando esferas magnéticas dispersas em uma matriz polimérica contendo o agente terapêutico, ao oscilar o campo magnético ao redor do polímero, a liberação da droga é significativa e reversivelmente

alterada. Os sistemas externo-reguladores podem ser também usados de forma que o polímero degrade lentamente com a alteração de algum desses estímulos, como é o caso de polímeros degradáveis que tem a taxa de degradação alterada na presença de ultra-som. Este último sistema pode ser utilizado em implantes para liberação de insulina (RATNER et al., 1996; KOST e LANGER, 2001).

Diferente dos dispositivos externo-reguladores, os auto-reguladores são capazes de alterar a liberação da droga em resposta a mudanças no ambiente em que se encontram, como, por exemplo, pH, temperatura, substâncias químicas e biológicas. Exemplo desse tipo de dispositivo é o uso da enzima glicose-oxidase ligada a uma matriz polimérica (gel ou membrana) onde, na presença de uma certa concentração de açúcar, ocorre uma reação formando ácido glucônico, reduzindo assim o pH do microambiente, ocasionando a expansão do gel (no caso de géis polibásicos) e a liberação da insulina. Com a redução da quantidade de glicose no ambiente o pH volta a subir contraindo o gel e impedindo a saída de insulina para o meio externo (RATNER et al., 1996).

Os dispositivos auto-reguladores também são conhecidos como dispositivos com mecanismo on/off de controle de dosagem da droga, graças ao seu comportamento de fase que permite ou não a difusão do fármaco através da estrutura desses géis. Essa capacidade de difusão é controlada pela fração volumétrica de poros, pelo tamanho dos mesmos e por suas interconexões, além do tamanho da droga e das interações polímero-droga. Por isso, se o gel estiver expandido, seus poros estarão mais abertos, deixando passar uma maior quantidade da droga para o meio, enquanto que se os poros estiverem mais fechados, de tal forma que fiquem menores que o tamanho das moléculas a serem liberadas, estas últimas ficariam retidas no gel (WU et al., 2005). Os fatores que controlam as características dos poros são: composição da rede polimérica (quantidade de monômeros); densidade de ligações cruzadas; afinidade entre polímero-solvente e as condições do meio (HOFFMAN, 2002; SOUSA, 1993).

Dos polímeros responsivos com grande potencial como mecanismos de liberação controlada de medicamentos, os pH-sensíveis, termossensíveis, seus copolímeros e seus polímeros de cadeia interpenetrada (IPN) são os que têm sido mais pesquisados ultimamente (ALVAREZ-LORENZO et al., 2005; ZHANG et al., 2004b; OH et al., 2004; CHU et al., 2004; WU et al., 2005).

As pesquisas com esses polímeros responsivos têm se dado em diferentes escalas de tamanhos, que vai de centímetros a nanômetros (GAO et al., 2005; LEOBANDUNG et al., 2002; FOSS et al., 2004). Essa redução no tamanho dos polímeros se dá para superar um dos problemas que alguns desses materiais possuem quando em escala maior: o fato de possuírem

respostas de expansão e contração lentas e a fragilidade mecânica. Vale ressaltar que essas duas limitações dependem de alguns fatores como condições de síntese, quantidade de reagente (monômero, agente de ligação cruzada e iniciador) e o solvente usado (ZHANG e WU, 2004; HUANG e WU, 1999).