Mediadores Inflamatórios

As aminas vasoativas (histamina e serotonina), são liberados de uma maneira “tudo-ou-nada” quando mastócitos e plaquetas são degranulados. Elas desencadeiam efeitos complexos sobre a vasculatura, provocando aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação ou vasoconstrição, dependendo do contexto. As consequências imediatas de sua liberação pelos mastócitos pode ser altamente prejudicial em organismos sensíveis, resultando em alguns casos, no colapso vascular e respiratório durante o choque anafilático (REUTER et al, 2010).

Os peptídeos vasoativos podem ser armazenados de forma ativa nas vesículas de secreção (por exemplo, a substância P) ou gerados por processamento proteolítico de precursores inativos no fluido extracelular. A substância P é liberada pelos neurônios sensoriais e pode promover a degranulação dos mastócitos. Outros peptídeos vasoativos são gerados através da proteólise pela trombina, fator de Hageman, ou plasmina e causam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (diretamente ou induzindo a liberação de histamina dos mastócitos). O fator Hageman funciona como um sensor de dano vascular e indutor da inflamação, uma vez que ativa a cascata da calicreína cininas, e o principal produto desta cascata, a bradicinina, afeta o sistema vascular, além de ser importante indutor da dor. A sensação de dor tem um papel fisiológico importante na inflamação por alertar o organismo para o estado anormal do tecido danificado (ROCK; KONO, 2008).

Os fragmentos do complemento C3a, C4a e C5a (também conhecidos como anafilatoxinas) podem promover recrutamento de granulócitos e monócitos e induzir a degranulação dos mastócitos (BARTON, 2008).

Os mediadores lipídicos (eicosanóides e fatores de ativação plaquetária) são derivados de fosfolipídeos, como a fosfatidilcolina, presentes na membrana celular. Após a ativação por íons Ca+2 intracelular, a fosfolipase A2 citosólica gera ácido araquidônico e ácido lisofosfatídico, a partir da fosfatidilcolina. O ácido araquidônico é metabolizado em eicosanóides, quer por ciclooxigenases (COX1 e COX2), que geram prostaglandinas e tromboxanos, ou por lipoxigenases, que geram leucotrienos e lipoxinas. As prostaglandinas PGE2 e PGI2 produzem vasodilatação e a PGE2 também é um potente indutor de dor e febre. Lipoxinas inibem a inflamação, além de promover a resolução do processo inflamatório e repairo tecidual. A

segunda classe de mediadores lipídicos, fator de ativação plaquetária (PAF), são gerados a partir da acetilação do ácido lisofosfatídico e são responsáveis por ativar vários processos que ocorrem durante a resposta inflamatória, incluindo o recrutamento de leucócitos, vasodilatação e vasoconstrição, aumento da permeabilidade vascular e ativação de plaquetas (HIGGS et al., 1984; SERHAN, 2007).

As citocinas inflamatórias (fator de necrose tumoral-α (TNF-α), IL-1, IL-6, IL-8 e outras) são produzidos por vários tipos celulares, principalmente pelos macrófagos e mastócitos. Essas citocinas possuem diversos papéis na resposta inflamatória, incluindo a ativação do endotélio e de leucócitos, além da indução da resposta de fase aguda. Adicionalmente, as quimiocinas são produzidas por muitos tipos celulares em resposta a indutores da inflamação. Elas controlam o extravasamento de leucócitos e a quimiotaxia para os tecidos afetados (HUME, 2006).

Várias enzimas proteolíticas (incluindo a elastina, catepsinas e metaloproteinases de matriz) têm diversos papéis na inflamação, em parte por degradar proteínas da matriz extracelular e da membrana basal. Estas proteases têm um papel importante em muitos processos, incluindo defesa do hospedeiro, remodelação do tecido e migração de leucócitos (JIANG et al., 2007).

O óxido nítrico (NO), produzido em grandes quantidades durante o processo inflamatório, é um radical livre de meia-vida curta, gerado a partir de L-arginina pela enzima óxido nítrico sintase (NOS) e é bastante eficaz na eliminação de patógenos (NATHAN et al., 1994). As isoformas constitutivas (cálcio-dependente), NOS neuronal (nNOS ou bNOS) e a NOS endotelial (eNOS), produzem pequenas quantidades de NO, que atua como neurotransmissor e vasodilatador, respectivamente. A isoforma induzível (cálcio-independente), iNOS, produz quantidades muito maiores de NO e é expressa apenas durante a inflamação. Enquanto a iNOS pode produzir quantidades prejudiciais de NO, a eNOS e a nNOS, em condições fisiológicas, produzem quantidades benéficas desse radical livre. A iNOS é induzida por citocinas, como interferon- (IFN- ), TNF-α, IL-1 e lipopolissacarídeo (LPS) (DAVIS et al., 2001; moncada et al., 1993; LOWENSTEIN; PADALKO, 2004; XIE et al., 1994).

As enzimas NADPH oxidase e a xantina oxidase, produtoras de espécies reativas de oxigênio como o ânion superóxido (O2-) são também ativadas durante um

processo inflamatório. A produção simultânea de NO e O2 resulta na geração de peroxinitrito (ONOO-_{) que, por sua vez, prejudica o funcionamento de moléculas e} organelas alvo, como proteínas, glutationa (GSH), mitocôndrias e DNA (DYKE e SERHAN, 2003; PACHER et al., 2007). A lesão do DNA pode iniciar a morte apoptótica, que é o gatilho para ativação da polimerase poli ADP-ribose (PARP). Essa enzima é capaz de induzir a necrose celular, pela depleção de ATP. Tanto o peroxinitrito como o PARP, contribui para a intensificação das vias de transdução do sinal inflamatório, produzindo, desta forma, um ciclo de auto-amplificação da lesão celular inflamatória (PACHER et al., 2007).

No processo inflamatório há uma linha tênue entre os efeitos benéficos da inflamação e a possibilidade do processo causar e agravar uma lesão tecidual, levando a apoptose e necrose (ALLER et al., 2006). A inflamação é limitada por respostas antiinflamatórias, intrínsecas ao organismo e integradas ao sistema nervoso (TRACEY, 2002; revisado por NATHAN, 2002). Quando as forças de contenção intrínsecas falham ou não são suficientes faz-se uso de auxiliares extrínsecos que quando administradas ao organismo possuem ação antiinflamatória e atuam na recuperação da homeostasia corpórea. Dentre as principais terapias anti-inflamatórias, os anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) representam a classe mais amplamente aplicada (BURIAN e GEISSLINGER, 2005).

Os fármacos anti-inflamatórios utilizados na terapêutica, muitas vezes, mostram-se apenas paliativos, e/ou apresentam efeitos colaterais que se sobrepõem às vantagens do tratamento (BERTOLINI, et al., 2001). Desta forma, é necessária a busca por novas abordagens terapêuticas, e/ou tratamentos antiinflamatórios com menos efeitos colaterais. Além disso, alguns estudos relatam que a quiralidade de uma substância pode interferir em seu efeito anti-inflamatório (BOLE-VUNDUK et al., 1996).