Introdução
Os meduloblastomas são tumores de origem embrionária neuroepitelial, frequentes na infância, com uma prevalência de 3.3 por 100 000 habitantes Nos adultos, os meduloblastomas tem uma prevalência dez vezes menor, com um pico entre os 16 e os 20 anos de idade, sendo raros a partir dos 40 anos. São também mais frequentemente de tipo desmoplástico e têm localização hemisférica cerebelosa predominante. Os meduloblastomas de início tardio (acima dos 40 anos) estão mal caracterizados.
Objectivos
Caracterização dos casos de meduloblastoma em doentes com mais de 40 anos, constantes dos arquivos do Laboratório de Neuropatologia do Hospital de Santa Maria, no que se refere á topografia, histologia e evolução; ainda comparação com a literatura referente aos meduloblastomas do adulto em geral.
Metodologia
Recolha de casos a partir da base de dados do Laboratório de Neuropatologia do Hospital de Santa Maria. Revisão de processos clínicos. Revisão de lâminas. Revisão da literatura publicada sobre os meduloblastomas do adulto em geral publicada nos últimos 5 anos, a partir da Medline.
Resultados
Foram recolhidos 5 casos. Verificou-se predomínio de tumores desmoplásticos e dos hemisférios cerebelosos. Dois dos casos foram ilustrativos da possibilidade de sobrevida longa apesar de remoção cirúrgica incompleta ou de recidiva local. De uma forma geral, a nossa série revelou maior sobrevida e maior tempo livre de recidiva em comparação com séries idênticas da literatura.
Conclusão
O número reduzido de doentes não permite estabelecer qualquer inferência estatística; as diferenças encontradas poder-se-ão dever à predominância, na nossa série, de doentes com factores de bom prognóstico (sem lesão residual após a cirurgia e sem metástases). Por outro lado, este prognóstico mais favorável poderá estar relacionado com características histológicas do próprio tumor, como seja uma menor agressividade biológica do meduloblastoma nestas idades.
Palavras chave: Meduloblastomas, desmoplasia, radioterapia, quimioterapia, cirurgia.
Paulo Bugalho1, Francisco Mascarenhas2, José Pimentel1
1- Laboratório de Neuropatologia, Serviço de Neurologia, Hospital de Santa Maria, Lisboa. 2- Serviço de Radioterapia, Hospital de Santa Maria, Lisboa Recepção do trabalho: 5 de Janeiro de 2005 | Aceitação definitiva: 20 de Abril de 2005
Introdução / Objectivos
Os meduloblastomas são neoplasias malignas do cerebelo, de origem embrionária neuroepitelial, com capacidade de diferenciação múltipla, mais frequentemente nas linhagens glial e/ou neuronal. Distinguem-se dois sub-tipos histológicos principais, clássico e desmoplástico, e três menos frequentes, de células grandes, melanótico e medulomioblastoma. São mais comuns na infância, com uma prevalência de 3.3/100000 (1), e neste grupo etário mais
frequentemente de tipo clássico e de localização vérmica, mediana (2). Nos adultos, têm uma prevalência dez vezes
menor, com um pico de incidência entre os 16 e os 20 anos de idade, reduzindo-se progressivamente, de tal maneira que é muito baixa após os 40 anos (3). Na idade adulta, estes
tumores apresentam-se mais frequentemente sob a forma desmoplástica e têm preferencialmente localização hemisférica cerebelosa (2,3). Os casos de doentes com
meduloblastomas do adulto de início tardio, acima dos 40 anos, são raros (3), razão porque se encontram mal
caracterizados.
Tivemos como objectivos a caracterização topográfica, histopatológica e evolutiva dos meduloblastomas de início adulto tardio, constantes dos arquivos do Laboratório de Neuropatologia do Hospital de Santa Maria desde 1989 até 2003, bem como a comparação dos dados obtidos neste grupo com os publicados na literatura sobre os meduloblastomas do adulto em geral.
Metodologia
Recolha de casos de doentes com meduloblastomas diagnosticados acima dos 40 anos de idade, a partir da base de dados do Laboratório de Neuropatologia do Hospital de Santa Maria, desde 1989 a 2003. Revisão de lâminas e realização das colorações ou estudos imunocitoquímicos julgados necessários para melhor caracterização do sub-tipo histológico. Revisão dos processos clínicos dos Serviços de Neurologia e Radioterapia, e dos protocolos cirúrgicos do Serviço de Neurocirurgia do Hospital de Santa Maria, e recolha de informação referente à evolução pós-cirúrgica junto a outras instituições nas quais o doente foi também seguido.
Resultados
Foram obtidos 5 casos de meduloblastomas em doentes com mais de 40 anos, correspondentes a 19,9% de todos os casos de meduloblastoma em doentes adultos (mais de 16 anos) constantes na base de dados, no mesmo período de tempo.
A Tabela 1. resume as suas principais características, no que se refere à idade, sexo, topografia, tipo histológico,
extensão da remoção cirúrgica, tipo de radioterapia, tempo de sobrevida após cirurgia, tempo para recidiva e tipo desta. Na maioria dos doentes, o tumor tinha localização hemisférica. Verificou-se predominância de formas desmoplásticas em relação às formas clássicas. A remoção do tumor foi total em todos os doentes, excepto no caso 2, de localização vermiana. Todos os doentes foram sujeitos a radioterapia de todo o neuroeixo. Os doentes com forma clássica de meduloblastoma tiveram maior sobrevida. São de salientar o caso 2, no qual se verifica uma sobrevida longa (12 anos) apesar de remoção incompleta do tumor, e o caso 4, com uma sobrevida de 6 anos apesar de ter havido recidiva local precoce do tumor (tendo então sido sujeito a reintervenção cirúrgica e radioterapia local e de todo neuroeixo).
A Tabela 2. compara os dados da literatura dos meduloblastomas do adulto em geral dos últimos 5 anos, com os obtidos no nosso grupo, no que se refere à idade, sub-tipo histológico, topografia do tumor, percentagem de doentes livre de recidiva ao fim de 1,5 e 10 anos, percentagem de doentes vivos ao fim de 1,5 e 10 anos, tempo médio livre de recidiva e tempo médio de sobrevida. Constata-se, no nosso grupo, e em relação à grande maioria das séries, maior percentagem de formas desmoplásticas e hemisféricas, maior percentagem de doentes vivos ao fim de 1 e 5 anos, e ainda maior percentagem de doentes livres de recidiva ao fim de 1 ano.
Discussão
Os meduloblastomas são neoplasias de grande agressividade biológica, com ocorrência frequente de disseminação leptomeníngea, de recidivas e de metastização no neuroeixo. A possibilidade de ressecção cirúrgica total, a introdução de radioterapia de todo o neuroeixo e, posteriormente, de esquemas de quimioterapia eficazes, vieram melhorar substancialmente o prognóstico dos meduloblastomas. Actualmente está preconizada a cirurgia precoce, com remoção o mais alargada possível da lesão, complementada com radioterapia dirigida ao leito tumoral bem como ao restante neuroeixo, a fim de evitar recidivas ou metastização. Em crianças com menos de 3 anos de idade, sempre que a remoção cirúrgica não for completa ou existir doença disseminada, está ainda indicada a utilização de quimioterapia com o objectivo de reduzir a dose de radiação necessária (a fim de evitar sequelas cognitivas) ou meramente com intenção paliativa, ainda que não exista um protocolo terapêutico consensual. São considerados factores de mau prognóstico pós-cirúrgico a existência de lesão residual maior do que 1,5 cm2, a ocorrência de
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metastização e uma idade inferior a três anos (1).
No que se refere aos adultos, existe menos informação quanto às modalidades terapêuticas e prognóstico, utilizando-se, por analogia, os protocolos propostos para as crianças. Algumas séries têm sugerido um melhor prognóstico dos meduloblastomas do adulto em relação aos das crianças
(9,5,8), o que no entanto tem sido negado por outras (4). Como
explicação para este eventual melhor prognóstico têm sido apontadas várias características que diferenciariam os meduloblastomas neste grupo etário dos das crianças, como seja a menor agressividade da forma desmoplástica e a maior facilidade de remoção cirúrgica conferida pela localização periférica (11). Alguns autores encontraram também algumas
características histológicas supostamente favoráveis nos meduloblastomas do adulto, como um índice proliferativo menor e um maior índice de apoptose (2).
O reduzido número de casos recolhidos não permite fazer inferências estatísticas. O caso 2 é ilustrativo da possibilidade de sobrevida longa, livre de recidiva, apesar da existência de tumor residual após cirurgia, a qual tem sido considerada como um dos principais factores de mau prognóstico. Recentemente este factor foi minorado, sendo apontado apenas como determinante a existência de metastização a quando do diagnóstico (8). O caso 4 ilustra
ainda a importância da radioterapia e reintervenção
cirúrgica precoce no controlo da recidiva, como tem sido apontado por outros autores (9,6)para os meduloblastomas
do adulto no seu conjunto. Os dados obtidos são ainda sugestivos de um melhor prognóstico neste sub-grupo etário quando comparados com os dos meduloblastomas do adulto em geral, particularmente no primeiro e quinto ano após a cirurgia. Este facto poderá dever-se, no entanto, ás características da nossa amostra, composta por uma grande percentagem de doentes com factores de bom prognóstico (apenas o caso 2 poderia ser considerado de alto risco pela existência de doença residual após a cirurgia). Deve ainda referir-se a menor uniformidade das médias etárias na nossa amostra, o que dificulta a comparação dos resultados com as médias colhidas na literatura. Por outro lado, outros factores poderão estar na base deste melhor prognóstico, como seja uma menor agressividade biológica do meduloblastoma em idades avançadas. Esta hipótese, no entanto, carece de confirmação por intermédio de estudos prospectivos com maior número de casos.
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Caso 5 Caso 4 Caso 3 Caso 2 Caso 1Tabela I. Caracterização clínica dos casos de meduloblastoma acima dos 40 anos
Idade 43 45 45 70 41
Sexo M F F F M
Topografia hemisférica vérmis hemisférica hemisférica hemisférica
Histologia clássico clássico desmoplástico desmoplástico desmoplástico
Remoção total sub-total total total total
Radioterapia neuroeixo neuroeixo neuroeixo neuroeixo neuroeixo
Recidiva não não frontal e sistémica local frontal e
(8 meses) leptomeníngea
(3 anos)
Sobrevida vivo vivo falecido falecido falecido
(12 anos) (12 anos) (9 anos) (6anos) (6 anos)
Idades em anos (média) Histologia (desmoplásticos) Topografia (hemisféricos) % Livre recidiva (1/5/10 anos) % Sobrevida (1/5/10 anos) Tempo médio livre de recidiva (anos) Sobrevida média (anos)
Tabela II. Comparação dos dados obtidos com os dados constantes de séries de meduloblastomas do adulto (>16 anos)
Meduloblastomas
acima dos 40 anos 48.8 60% 80% 80/80/40 100/100/40 7.1 9
Brandes, 2003 (4) 26 34% 39% 83/65/- -/75/- 6.7 8.15 Abacioglu, 2002(5) 27 45% 50% -/63/50 -/65/51 2.1 - Malheiros, 2002 (6) 34 80% 73% 80/80/68 86/72/72 - - Coulbois, 2001(7) 30 50% 77% 81/81/63 -/81/- 3.6 5 Jenkin, 2000 (8) 21.5 21% 42% - -/65/- - - Chan, 2000 (9) 25.5 38% 59% 80/83/45 95/57/40 - - Boiardi, 2000 (10) 30 29% 71% -/85/63 -/45/29 4.1 7.7 Giordana, 1999 (3) 29 44% 67% - -/69/- - -
Bibliografia
1. Gilbertson RJ. Meduloblastoma: signalling a change in treatment. The Lancet
Oncology 2004; 5: 209-218
2. Sarkar C, Pukalesh P, Karak AS, et al. Are childhood and adult medulloblastomas different? A comparative study of clinicopathological features, proliferation index and apoptotic index. J Neurooncol 2002; 59: 49-61
3. Giordana MT, Schiffer P, Lanotte M, et al. Epidemiology of adult medulloblastoma.
Int J Cancer 1999; 80: 689-692
4. Brandes AA, Ermani M, Amista O, et al. The treatment of adult with medulloblastoma: a prospective study. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2003; 57: 755-761
5. Abacioglu U, Uzel O, Sengoz M, et al. Meduloblastoma in adults: treatment results and prognostic factors. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2002; 54: 855-860 6. Malheiros SMF, Franco CMR, Stávale JN, et al. Meduloblastoma in adults: a series
from Brazil. J Neurooncol 2002; 60: 247-253
7. Coulbois S, Civit T, Grignon Y, et all. Medulloblastoma de L’Adulte: a propos de 22 cas, revue de la littérature et perspectives thérapeutiques. Neurochirurgie 2001;47:6-12
8. Jenkin D, Shabanah M, Shail E et all. Prognostic factors for medulloblastoma. Int J Radiation Oncology Biol Phy 2000 ; 47: 573-584
9. Chan AW, Tarbell JN, Black PM et all. Adult medulloblastoma: prognostic factors and patterns of relapse. Neurosurgery 2000; 47: 623-632
10. Boiardi A, Silvani A, Eoli M, Fariselli L, Zappacosta B, Salmaggi. Embryonal tumors in the adult population: implications in therapeutic planning. Neurol Sci 2000; 21: 23-30 11. Peterson K, Russel WW. Meduloblastoma/primitive neuroectodermal tumor in 45
adults. Neurology 1995; 45: 440-442
Correspondência:
Paulo Bugalho Serviço de Neurologia Hospital Egas Moniz Rua da Junqueira, nº 126 1349-019 Lisboa Correspondência: [email protected]
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Introduction
Limb-girdle muscular dystrophy type 2I is a new form of muscle disease, caused by mutations in the fukutin-related protein gene, mapping to chromosome 19q13.3. The first clinical report appeared in 2000 and it is a worldwide disease.
Objectives
To present the clinical and laboratory findings of five Portuguese patients from five not related families with muscle disease and mutations in the fukutin-related protein gene.
Patients and Methods
The clinical and laboratory findings of five patients with the mutation C826A (Leu276Ileu) in the fukutin-related protein gene were analised.
Results
One patient presented with easy fatigability, without muscle weakness. Four other patients had a slowly progressive proximal muscle weakness of lower-limbs-onset, causing moderate gait disturbance, with variable age of presentation. Muscle hypertrophy of the gastrocnemius-soleus complex, the greatest adductor muscle weakness of the thighs than of the abductor muscles and the less pronounced weakness at the scapular girdle, arm and neck flexors were features that completed the clinical deficit. The serum creatine kinase values were elevated in all patients and four patients presented a reduction of 50% or more of the left ventricular ejection fraction. Histologically the muscle showed changes characteristic of a muscle dystrophy, with normal characterization and localization of dystrophin, sarcoglycans and dysferline. In three patients an irregular pattern of merosine labeling was observed.
Conclusion
This group of patients is similar, from a clinical and laboratory point of view, to other clinical series published in literature. It is characterized by benign evolution, with preserved walking until late in life, frequent cardiac compromise and the mutation C826A (Leu276Ileu), which is the most frequent in European countries and the one which carries a more benign prognosis.
Keywords: Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2I, limb-girdle muscular dystrophy type 2I, FKRP, α-dystroglycan.
Running title: Limb-girdle muscular dystrophy type 2I: Report of the first Portuguese clinical cases.