Palmeira-de-Oliveira, Rita
a,b; Palmeira-de-Oliveira, Ana
b; Luís, Catarina
b; Bogas,
Elisabete
a; Morgado, Manuel
a; Guardado, Mónica
a; Fonseca, Olímpia
ba
Centro Hospitalar Cova da Beira, EPE, Quinta do Alvito, 6200-251 Covilhã, Portugal serviços.farmacê[email protected]
b Labfit – Health Products Research and Development (Spin-off UBI), Av. Infante D Henrique,
Faculdade de Ciências da Saúde, 6200-251 Covilhã, Portugal [email protected]
1. RESUMO
Os medicamentos manipulados dão resposta às necessidades terapêuticas de populações especiais e situações clínicas para as quais a indústria farmacêutica não disponibiliza produtos adequados. Estes medicamentos são preparados em farmácias comunitárias ou hospitalares estando sujeitos a testes de controlo de qualidade facilmente mensuráveis que não incluem a qualidade microbiológica das preparações. Este trabalho teve como objetivo avaliar a qualidade microbiológica das preparações não estéreis manipuladas no Centro Hospitalar Cova da Beira, EPE (CHCB), no momento da preparação e no término do prazo de validade atribuído, de acordo com as especificações da Farmacopeia Europeia 8.0. Entre janeiro e março de 2014, foram analisadas 71 preparações, correspondendo a 17 formulações diferentes (6 preparações intermédias, 7 soluções/suspensões para uso oral e 4 produtos para aplicação tópica). Todas as preparações apresentaram conformidade com as especificações da farmacopeia no momento da preparação. Contudo, as formulações «solução oral de prednisolona 5mg/mL» e «pomada de nitroglicerina 0,25% e cinchocaína 0,5%» apresentaram contagens de microrganismos superiores aos limites aprovados pela farmacopeia, no término da validade. Os resultados obtidos põem em evidência a adequação dos procedimentos implementados, nos Serviços Farmacêuticos do CHCB para garantir a qualidade microbiológica dos medicamentos manipulados. Adicionalmente verifica-se que a avaliação da qualidade microbiológica destas preparações representa uma ferramenta importante na redefinição de prazos de validade, no sentido de garantir a segurança da sua utilização.
ABSTRACT
Pharmaceutical compounding often represents the solution for therapeutic personalization whenever commercial alternatives are not available. These products are compounded in community and hospital pharmacies and undergo general quality control tests that do not include the microbiological quality evaluation. This work aimed to evaluate the quality of non- sterile formulations compounded at Centro Hospitalar Cova da Beira, EPE (CHCB) immediately after preparation and up to the defined expiration date, in accordance to the European Pharmacopoeia (Eur.Ph.). From January to March 2014, 71 preparations were analysed corresponding to 17 different formulations (6 intermediate preparations, 7 oral solutions/suspensions and 4 topical preparations). All preparations were in accordance with the pharmacopoeial specifications immediately after preparation. However, for the formulations «Prednisolone oral solution (5mg/mL)» and «Nitroglycerine and cinchocaine ointment (0.25%/0.5%)» the results of microbial counts exceeded the defined limits after storage up to the expiration date. These results show that the compounding practices adopted by the Pharmacy Department of CHCB are able to assure the microbiological quality of compounded products. Also it has become clear that the microbiological quality control tests may be used to redefine the expiration date of formulations that have been shown not to be stable throughout the storage period, improving their safety of use.
2. INTRODUÇÃO
Os medicamentos manipulados dão resposta às necessidades terapêuticas de populações especiais (como a pediátrica e geriátrica) e situações clínicas particulares para as quais a indústria não disponibiliza produtos adequados (1). Estes medicamentos são preparados em farmácias comunitárias ou hospitalares, de acordo com uma prescrição médica e classificam-se em preparações oficinais (preparados segundo uma monografia inscrita numa farmacopeia ou formulário) e fórmulas magistrais (de acordo com uma fórmula descrita na prescrição médica). A legislação portuguesa define as características e requisitos associados a este tipo de medicamentos incluindo as Boas Práticas a Observar na Preparação de Medicamentos Manipulados. Estas regras definem os requisitos de pessoal, matérias-primas, equipamentos e instalações, procedimentos, registos e outros, no sentido de garantir a qualidade dos produtos preparados e permitir a sua rastreabilidade.
O Formulário Galénico Português, publicado pela primeira vez em 2001, é um instrumento de trabalho fundamental para os profissionais envolvidos em práticas de manipulação de medicamentos, obrigatoriamente presente em todas os locais onde estes medicamentos se preparam. Esta fonte transpõe os requisitos legais para a prática farmacêutica auxiliando os profissionais nos procedimentos associados à manipulação, incluindo o controlo de qualidade e registo, integrando um elevado número de monografias de medicamentos manipulados com diversas aplicações (3).
Os testes de controlo de qualidade correntemente preconizados para os manipulados correspondem à determinação de parâmetros facilmente mensuráveis neste nível de produção (características organoléticas, massa, volume, pH, etc.), não incluindo, por isso, a avaliação obrigatória da qualidade microbiológica aplicável aos medicamentos industrializados.
Os Serviços Farmacêuticos do Centro Hospitalar Cova da Beira (CHCB) são um serviço certificado pela Norma ISO 9001:2008 que tem vindo a implementar diversas medidas de melhoria contínua da qualidade, incluindo o setor de farmacotecnia. Estas incluem o desenvolvimento de procedimentos de limpeza e controlo do material e equipamento, pessoal e restrição de acesso ao laboratório de produção, no sentido de garantir a qualidade dos manipulados preparados. No sentido de avaliar a qualidade microbiológica das preparações não estéreis manipuladas e, deste modo, a adequabilidade das boas práticas implementadas foi estabelecido um protocolo de colaboração entre o CHCB e o Labfit (spin-off da Universidade da Beira Interior dedicada à investigação, desenvolvimento e controlo de qualidade de produtos de saúde e cosméticos) para monitorização deste parâmetro durante o ano de 2014.
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Foram recolhidas amostras das preparações não estéreis manipuladas no CHCB nos meses de janeiro a março de 2014 (71 preparações, correspondendo a 17 formulações diferentes incluindo as preparações finais -11- e as preparações intermédias nelas utilizadas -6). A tabela 1 apresenta as características das amostras testadas e o número de lotes analisados para cada formulação. As amostras foram recolhidas em material estéril e processadas no prazo máximo de 72 horas após a preparação tendo sido armazenadas nas condições preconizadas para cada formulação (temperatura ambiente ou frio 2-8ºC). Adicionalmente, foram recolhidas, de cada lote, amostras para armazenamento nas mesmas condições e análise na data de término de validade.
Foi realizado o ensaio de «Qualidade Microbiológica de Preparações Não Estéreis», descrito na monografia 5.1.4 da Farmacopeia Europeia 8.0 que visa a contagem total de microrganismos aeróbios, bactérias e fungos. Resumidamente, as amostras foram analisadas por incorporação em meio de Tryptic Soy Agar (TSA), em duplicado e incubadas a 35ºC para contagem de aeróbios totais e em meio de Sabouraud (SDA) e incubadas a 25ºC para contagem de fungos. As especificações farmacopeicas para soluções de administração oral e produtos de aplicação tópica correspondem a contagens de aeróbios totais ≤ 102
e contagens de fungos ≤ 101
.
Os procedimentos de neutralização do conservante foram realizados antes do ensaio, no primeiro teste de controlo de cada tipo de formulação.
Tabela 1 – Amostras de manipulados testadas nos meses de janeiro a março de 2014 para avaliação da qualidade microbiológica
Formulação Via de administração
Nº de lotes analisados após preparação Nº de lotes analisados no término da validade
Xarope simples Preparação intermédia para
via oral
6 3
Solução aquosa de bicarbonato de sódio a
1,4%
Preparação intermédia para via oral
11 10
Concentrado de parabenos
Preparação intermédia para via oral
1 0
Gel de metilcelulose 1% Preparação intermédia para
via oral
1 0
Solução aquosa de ácido cítrico a 25%
Preparação intermédia para via oral
1 1
Veículo para preparação de soluções e suspensões
orais
Preparação intermédia para via oral
3 2
Suspensão oral de
trimetoprim 10 mg/mL Via oral
3 2
Solução oral de
prednisolona 5mg/mL Via oral
10 7
Suspensão oral de
nistatina Via oral
11 7
Xarope de hidrato de
cloral a 10% Via oral
6 5
Suspensão oral de
amiodarona 0,5% Via oral
1 1 Suspensão oral de cloridrato de propranolol a 0,1% Via oral 2 2 Suspensão oral de
nitrofurantoina 5mg/mL Via oral
3 2
Pomada de nitroglicerina
0,25% e cinchocaina 0,5% Aplicação tópica
6 4 Solução aquosa de permanganato de potássio 0,01% Aplicação tópica 2 2
Pomada ácido fusidico 2% + pomada betametasona 0,1% Aplicação tópica 2 2 Pomada betametasona 0,1% + vaselina salicilada 2% Aplicação tópica 2 2 4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Para todas as formulações testadas após preparação foi verificada conformidade com as especificações de qualidade microbiológica da Farmacopeia Europeia 8.0, independentemente da classificação da preparação indicando que os procedimentos em vigor no setor de farmacotecnia dos Serviços Farmacêuticos do CHCB garantem a qualidade destas preparações (Figuras 1, 2 e 3). Estes procedimentos incidem sobre a garantia de qualidade das matérias-primas, procedimentos de limpeza das instalações, equipamento e material, procedimentos de preparação, acondicionamento e armazenamento, pessoal e condicionamento de acesso às áreas de preparação.
No caso das preparações intermédias estudadas, ou seja, manipulados que se destinam unicamente à preparação de soluções ou suspensões orais e que, por isso se mantêm em
stock após preparação, verificou-se, ainda conformidade que foram mantidos os mesmos parâmetros de qualidade microbiológica mesmo após ter terminado o prazo de validade atribuído (Figura 1).
No grupo das preparações para uso oral verificou-se que, para a solução oral de prednisolona 5mg/mL, 3 em 7 lotes não cumpriram as especificações no término da validade. Para todas as restantes formulações a qualidade microbiológica foi verificada (Figura 2).
Um resultado semelhante foi verificado para 1 em 4 preparações da Pomada de nitroglicerina 0,25% e cinchocaína 0,5%, findo o prazo de validade, entre as preparações destinadas a uso tópico (Figura 3).
Figura 2 – Resultados de qualidade microbiológica dos lotes de preparações intermédias destinadas à preparação de soluções e suspensões para administração oral. As barras
representam o número de lotes classificados como «conforme» ou «não conforme» as especificações da Farmacopeia Europeia 8.0 para preparações orais aquosas (t0 – após
preparação; PV – término do prazo de validade).
0 2 4 6 8 10 12
Figura 2 – Resultados de qualidade microbiológica dos lotes de soluções ou suspensões orais (identificadas por substância ativa). As barras representam o número de lotes classificados como «conforme» ou «não conforme» as especificações da Farmacopeia Europeia 8.0 para
preparações orais aquosas (t0 – após preparação; PV – término do prazo de validade).
Figura 3 – Resultados de qualidade microbiológica dos lotes de pomadas e soluções de aplicação tópica. As barras representam o número de lotes classificados como «conforme» ou
«não conforme» as especificações da Farmacopeia Europeia 8.0 para preparações de aplicação tópica (t0 – após preparação; PV – término do prazo de validade).
Estes dados indicam que, embora as preparações tenham boa qualidade no momento da preparação, o prazo de validade atribuído deverá ser revisto visto que as formulações não apresentam características de conservação adequadas durante o período total de armazenamento preconizado. Alternativamente poderá ser equacionada a substituição destas formulações por outras com maior estabilidade (por exemplo, formulações previamente estudadas e validadas que integrem conservantes na sua composição).
0 2 4 6 8 10 12
Conforme Não conforme
0 1 2 3 4 5 6 7
A definição de prazos de validade mais adequados para estas formulações poderá ser realizada pela análise da qualidade microbiológica das mesmas ao longo do tempo.
5. CONCLUSÕES
Os resultados põem em evidência a qualidade microbiológica das preparações não estéreis manipuladas no CHCB, no momento da sua preparação demonstrando a adequação dos procedimentos implementados no circuito de produção de formas farmacêuticas não estéreis nos Serviços Farmacêuticos do CHCB. Por outro lado, a avaliação da qualidade microbiológica das preparações no término da validade permitiu identificar necessidades de redefinição de prazos de validade ou alteração de formulações que aumentarão a segurança da utilização destes medicamentos.
A continuação do estudo por um período de um ano permitirá aumentar a amostra deste estudo e a avaliação da real necessidade da inclusão deste teste de rotina quando se cumprem os procedimentos e boas práticas implementadas no CHCB.
6. REFERÊNCIAS
1. Ernest TB, Craig J, Nunn A, Salunke S, Tuleu C, Breitkreutz J, Alex R, Hempenstall J. Preparation of medicines for children - a hierarchy of classification. Int J Pharm. 2012; 435(2):124-130.
2. European Commision. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001) as successively amended.