Micronutrientes, dieta e consumo de álcool

Recentemente, vários estudos epidemiológicos têm focado a sua atenção na identificação de fatores nutricionais com impacto na génese da DMI. Os principais fatores nutricionais investigados pelo seu potencial efeito protetor contra o processo de envelhecimento são os antioxidantes como as vitaminas C, E e o zinco, os carotenóides, luteína e zeaxantina e os PUFA ómega-3.

O papel da vitamina C na retina tem sido experimentalmente reconhecido em modelos animais. Tso et al. demonstraram que, sob condições de exposição contínua à luz, o nível de ácido ascórbico na retina diminuía [Tso et al., 1984]. O mesmo grupo de

Capítulo 3 – Epidemiologia da Degenerescência Macular da Idade

investigadores reportou um papel protetor ao ácido ascórbico na retina exposta à lesão provocada pela luz [Organisciak et al., 1990]. Adicionalmente, é possível induzir uma degenerescência da retina em macacos através da deficiência em antioxidantes como as vitaminas A e E [Hayes, 1974]. Por outro lado, o zinco encontra-se em grandes concentrações no EPR, local onde algumas lesões patológicas foram demonstradas em animais com deficiente consumo de micronutrientes [Leure-duPree and McClain, 1982]. Os carotenóides são produtos encontrados nos vegetais, essenciais ao bom funcionamento ocular e que se concentram na mácula sob a forma de luteína e zeaxantina, atuando como antioxidantes que neutralizam os radicais livres.

A retina é um tecido particularmente suscetível ao stress oxidativo devido à elevada produção de espécies reativas de oxigénio secundária à exposição à luz e sua intensa atividade metabólica [Beatty et al., 2000].

A maioria dos estudos epidemiológicos são a favor de um papel protetor dos agentes antioxidantes contra o processo de envelhecimento e a DMI [Chiu and Taylor, 2007].

Com base nas evidências experimentais da importância destes agentes, o EDCCS lançou-se na pesquisa da relação entre concentração sérica de nutrientes e DMI exsudativa [The Eye Disease Case-Control Study Group, 1992a, 1993]. Compararam-se os níveis séricos de carotenóides, vitamina C e E, selénio e zinco entre os participantes com DMI-NV e um grupo controlo. Apesar de não ter sido evidenciado um efeito protetor significativo para as vitaminas C e E ou selénio individualmente, a combinação das medidas de poder antioxidante dos quatro micronutrientes mostrou uma redução estatisticamente significativa do risco de DMI-NV nos participantes com índices de antioxidantes mais elevados. A avaliação de um questionário de frequência alimentar, implementado no mesmo grupo de participantes, reportou que o elevado aporte dietético de carotenóides estava associado a uma redução de 43% para o risco de DMI.

O estudo AREDS foi um ensaio clínico randomizado, duplamente cego, controlado e multicêntrico, levado a cabo nos EUA e que englobou cerca de 5000 participantes com DMI, aos quais foram administrados suplementos nutricionais durante um período de 5 anos [Age-Related Eye Disease Study Research, 2001b]. O estudo AREDS 1 evidenciou que a suplementação com altas doses de vitaminas poderá reduzir a perda visual secundaria à DMI. O tratamento com zinco, com ou sem vitaminas com poder antioxidante, mostrou reduzir o risco de progressão para as formas tardias da doença, nos grupos com sinais da forma intermédia da doença (particularmente nos grupos com drusen intermédios extensos, drusen

grandes ou AG não central num ou ambos os olhos, assim como naqueles com DMI tardia num dos olhos). A estimativa do risco relativo sugeriu uma redução desse risco em 21% com a formulação apenas com zinco, em 17% na formulação com antioxidantes e em 25% na formulação com ambos os componentes. Nos grupos de participantes com as formas menos graves de DMI, a incidência de progressão da doença para as formas tardias aos 5 anos foi

Capítulo 3 – Epidemiologia da Degenerescência Macular da Idade

muito baixa para ser possível estabelecer qualquer efeito da suplementação. Também não se detetou qualquer efeito da suplementação no retardar da progressão da doença das formas mais ligeiras para as mais graves, durante o período do estudo.

Não é desprezível o facto da suplementação vitamínica nos EUA ser uma prática muito mais comum do que nos países europeus. Note-se, por exemplo, que 2/3 dos participantes do estudo AREDS consumiam suplementos vitamínicos para além da suplementação utilizada no estudo. A concentração plasmática de vitamina C, por exemplo, na visita inicial do AREDS, foi cerca de duas vezes superior à determinada no estudo POLA (Pathologies Oculaires Liées à l'Age) implementado no sul de França [Birlouez-Aragon et al., 2001; Fletcher et al., 2008], e no EUREYE levado a cabo em sete países europeus. Conclui-se, desta forma, que o aporte de antioxidantes é muito inferior nas populações europeias relativamente às dos EUA, sendo que na Europa uma parte da população pode estar em risco de deficiência destas vitaminas. Este facto pode, de certa forma, condicionar a generalização dos achados do AREDS a outras populações com hábitos diferentes.

Na Europa, dois estudos demonstraram o efeito benéfico do aporte nutricional de antioxidantes na redução do risco de DMI. No estudo POLA observou-se uma redução de 80% do risco de desenvolvimento de DMI tardia nos participantes com altos níveis plasmáticos de vitamina E relativamente aos que registavam valores mais baixos [Delcourt et al., 1999]. Este efeito foi significativamente superior aos 25% reportados no AREDS. No mesmo estudo verificou-se ainda uma redução do risco em 25% do aparecimento de sinais de DMI precoce, enquanto no AREDS o benefício da terapia de suplementação com antioxidantes não mostrou qualquer efeito benéfico na prevenção deste estadio da doença. O RS reportou igualmente uma redução do risco de DMI precoce nos indivíduos com aporte elevado de vitamina E ou zinco, quando comparados com os participantes com um menor aporte dietético destes componentes [van Leeuwen et al., 2005].

Mais recentemente, tem sido avaliado o papel dos carotenóides, luteína e zeaxantina como nutrientes protetores da retina e do cristalino. Os carotenóides acumulam-se na mácula, constituindo o pigmento macular [Whitehead et al., 2006]. O seu efeito prende-se com as suas propriedades antioxidantes devido à sua capacidade em filtrar a luz azul e de neutralizar os seus efeitos fototóxicos. Até ao momento, cinco estudos epidemiológicos investigaram a associação entre os níveis plasmáticos de luteína e zeaxantina e o risco de DMI [Delcourt et al., 2006; Gale et al., 2003; Mares-Perlman et al., 1995a; Mares-Perlman et al., 2001; The Eye Disease Case-Control Study Group, 1993]. Em todos eles o risco de DMI diminuiu com as altas concentrações plasmáticas de luteína e zeaxantina, apesar de atingir níveis estatisticamente significativos em apenas dois deles [Delcourt et al., 2006; The Eye Disease Case-Control Study Group, 1993]. Relativamente ao aporte dietético destes nutrientes, quatro estudos populacionais prospetivos foram reportados [Cho et al., 2008; Tan

et al., 2008; van Leeuwen et al., 2005; VandenLangenberg et al., 1998]. Nestes trabalhos avaliou-se o risco de desenvolvimento de DMI em participantes livres de sinais clínicos da

Capítulo 3 – Epidemiologia da Degenerescência Macular da Idade

doença, de acordo com o aporte dietético de luteína e zeaxantina. Os resultados deste tipo de estudos são menos claros do que os que estabelecem relação com os níveis plasmáticos desses nutrientes. Em apenas um dos estudos se encontrou um risco significativamente menor para o desenvolvimento da DMI nos participantes com maior aporte nutricional de luteína e zeaxantina [Tan et al., 2008]. Por outro lado, a metodologia de acesso ao aporte nutricional individual depende de muitas variáveis, nomeadamente da memória e da fiabilidade das respostas dos participantes, da variabilidade diária da dieta e da estimativa do aporte nutricional dos diferentes componentes da dieta, entre outras.

Outros estudos populacionais não conseguiram demonstrar o efeito protetor dos micronutrientes antioxidantes. No BDES foi reportado um efeito protetor do zinco em altas doses, nas formas precoces, mas não nas tardias da DMI, não tendo sido detetada qualquer associação com o aporte de outros agentes antioxidantes [Mares-Perlman et al., 1996]. Talvez a maior limitação deste estudo tenha sido a obtenção de dados nutricionais dos participantes de há 10 anos atrás, o que pode ter condicionado enviesamentos relacionados com a sua capacidade de recordar, ou memorizar, informações relativas a esses aspetos da sua vida pessoal, facto que poderá ter impedido a revelação de alguma associação. Também no NHANES III não foi possível encontrar uma associação entre os níveis séricos de luteína/zeaxantina ou aporte nutricional dietético e a DMI na amostra total avaliada [Mares-Perlman et al., 2001].

Os PUFA ómega-3 incluem um precursor, o ácido alfa-linolénico (ALA), e três derivados de cadeia longa: o EPA, o ácido docosapentaenóico (DPA) e o DHA. O primeiro, o ALA, é um nutriente essencial que o ser humano, não conseguindo sintetizar, obtém a partir da dieta. A síntese dos derivados de cadeia longa está também limitada nos humanos, pelo que o seu aporte dietético é fundamental e dependente do consumo de peixe e marisco [Arterburn et al., 2006]. Os PUFA ómega-3 têm um papel importante na estrutura e proteção do tecido retiniano, sendo o DHA o principal constituinte dos fotorrecetores e exercendo funções de proteção na retina pelo seu efeito anti-inflamatório, antiangiogénico e antiapoptótico, para além de aumentar a atividade da lípase ácida lisossómica que é responsável pela degradação lipídica nas células do EPR [SanGiovanni and Chew, 2005].

Em vários estudos de caso-controlo, de corte transversal [Augood et al., 2008; Delcourt et al., 2007; Heuberger et al., 2001; Mares-Perlman et al., 1995b; SanGiovanni et al., 2007; Seddon et al., 2006a; Seddon et al., 2001] e prospetivos [Cho et al., 2001; Chua et al., 2006; Sangiovanni et al., 2009b; Seddon et al., 2003b], foi investigada a associação entre o aporte dietético de PUFA ómega-3 de cadeia longa, ou o consumo de peixe, e DMI. Em todos os estudos foi demonstrada uma redução do risco de DMI nos indivíduos com dietas ricas em PUFA ómega-3 de cadeia longa, ou peixe, apesar de nem sempre essas associações serem estatisticamente significativas.

Capítulo 3 – Epidemiologia da Degenerescência Macular da Idade

Em 2008, uma meta-análise de Chong et al. analisou os dados dos principais estudos nesta área, chegando à conclusão sobre a redução do risco de DMI em 38%, nos participantes com dietas ricas nestes componentes [Chong et al., 2008a].

Em contraste, outros dois estudos reportaram um aumento do risco de DMI nos participantes com níveis mais elevados de PUFA ómega-3 [Parekh et al., 2009; Robman et al., 2007]. Porém, nestes estudos, foi avaliado o aporte total destes ácidos gordos, incluindo o ALA e seus derivados, enquanto nos outros estudos foi reportado um menor risco de DMI associado ao aporte de PUFA ómega-3 de cadeia longa, de acordo com o pressuposto científico de proteção. A explicação desta diferença pode estar relacionada com o facto de os óleos vegetais serem a principal fonte de ALA, mas também de PUFA ómega-6, reconhecidos como potenciadores do risco de DMI em alguns estudos [Seddon et al., 2003b; Seddon et al., 2006b; Seddon et al., 2001].

No AREDS 2, avaliou-se a capacidade de melhorar a formulação testada no AREDS 1. O estudo demonstrou que incluir luteína + zeaxantina, PUFA ómega-3 (DHA e EPA), ou ambos, na formulação inicial, não reduzia mais o risco de progressão para as formas tardias da doença. Porém, dado o risco acrescido de cancro do pulmão nos ex-fumadores suplementados com carotenóides, a luteína e zeaxantina constituíram uma alternativa eficaz e segura na formulação [Age-Related Eye Disease Study 2 Research, 2013].

Há evidências experimentais que sugerem o álcool como potenciador do risco de DMI exsudativa [Bora et al., 2006]. A partir deste pressuposto, alguns estudos tentaram encontrar o papel do consumo de álcool no risco de desenvolvimento de DMI e, dentre estes, alguns não conseguiram evidenciar qualquer associação [Ajani et al., 1999; Boekhoorn et al., 2008; Miyazaki et al., 2003]. Outros mostraram uma associação positiva para algumas formas da doença [Cho et al., 2000; DeAngelis et al., 2004; Klein et al., 2002b; Knudtson et al., 2007; Moss et al., 1998; Ritter et al., 1995] e outros reportaram ainda uma associação inversa [Arnarsson et al., 2006; Krishnaiah et al., 2005].

Numa análise de uma subamostra do estudo populacional NHANES I [Obisesan et al., 1998], os participantes que reportaram um consumo moderado de vinho tiveram um risco inferior, relativamente aos que não tinham esses hábitos, para o desenvolvimento de DMI. Esta subamostra (3072 dentre um total de 10127 participantes) foi selecionada com base em critérios de idade (45-74 anos) e de disponibilidade de dados relativos ao consumo de bebidas alcoólicas. Porém, esta associação não foi confirmada noutros estudos de corte transversal [Ajani et al., 1999; Ritter et al., 1995] e longitudinais [Cho et al., 2000; Moss et al., 1998], obtidos a partir de estudos populacionais alargados. No BDES, numa avaliação aos cinco anos de seguimento evidenciou-se que os homens consumidores de cerveja detinham um maior risco de aparecimento de drusen moles indistintos [Moss et al., 1998]. Aos dez anos, no mesmo estudo, os participantes com hábitos alcoólicos pesados, na visita inicial,

Capítulo 3 – Epidemiologia da Degenerescência Macular da Idade

tiveram um risco acrescido de desenvolvimento de DMI tardia [Klein et al., 2002b]. Todavia, estes achados não foram confirmados no BMES, nem no RS.

Uma meta-análise de Chong et al. demonstrou que os consumidores de álcool de forma pesada possuíam maior risco de desenvolvimento das formas precoces da doença, mas não conseguiu estabelecer qualquer associação entre consumo de álcool e DMI tardia. Os dados disponíveis não permitiram avaliar a existência de uma associação entre a dose de consumo de bebidas alcoólicas e DMI [Chong et al., 2008b].

Até à data, as evidências relativas à associação entre consumo de álcool e DMI sugerem uma distribuição em U, com os consumidores moderados a registarem um menor risco e os não consumidores, ou consumidores pesados, um risco mais elevado de desenvolvimento desta patologia.