Modelos animais de ansiedade

Os modelos animais de ansiedade podem ser utilizados com a finalidade de contribuir para o entendimento de mecanismos moleculares e na busca de novos agentes farmacológicos, com vista ao tratamento da ansiedade, que possivelmente seria inviável em seres humanos. Modelos animais para avaliação de fatores psicopatológicos têm se tornado uma valiosa ferramenta na análise de uma variedade de causas tanto genéticas, ambientais ou farmacológicas, que estão envolvidas com os sintomas homológos àqueles apresentados em pacientes com transtornos específicos (143).

A validade do modelo é um critério determinante para o desenvolvimento de modelos animais com a finalidade de estudar fatores psicopatológicos que representem o processo estudado de forma mais real e fidedigna possível. Existem três tipos de parâmetros aplicados para a validade dos modelos animais, como se segue: (1) validade de fase; (2) validade de constructo e (3) validade preditiva (144). A validade de fase consiste de um modelo fenotipicamente semelhante, que possa emitir respostas detectadas no modelo animal que represente idênticas respostas comportamentais e fisiológicas encontradas nos seres humanos. A validade de constructo está associada com a semelhança entre uma base téorica e lógica, subjacente ao modelo comportamental observado em animais e humanos. Já

a validade preditiva está envolvida na sensibilidade do modelo animal a agentes farmacológicos efetivos na prática clínica. Compostos ansiogênicos devem produzir efeitos opostos, enquanto agentes que clinicamente não apresentam nenhum efeito, também não devem ter efeitos sobre os testes aplicados no modelo animal (144).

Os três tipos de validade podem ser independentes entre si, por exemplo, um modelo animal por ter validade preditiva e de constructo, mas não a validade de face. O modelo ideal seria aquele que apresenta as duas validades (preditiva e constructo) para ser utilizado em pesquisa na busca do entendimento dos mecanismos, da etiologia, bem como dos aspectos biológicos e comportamentais envolvidos na patologia estudada; que pode ser semelhante, tanto em animais como em humanos (144, 145).

Em adição, modelos animais usados na prática experimental podem ser avaliados através de procedimentos laboratoriais em uma espécie específica, com o objetivo de verificar fenômenos que devem ser detectados numa outra espécie, que propiciam identificar possíveis intervenções no tratamento de determinado transtorno que está sendo estudado (146, 147, 148).

Os humanos compartilham cerca de 90% dos seus genes com ratos, portanto, este modelo animal parece ser uma ferramenta biológica importante em estudos relacionados às ciências biomédicas, visto o aumento da quantidade de laboratórios ativos que utilizam ratos em seus protocolos experimentais (146, 147, 149). Adicionalmente, modelos animais auxiliam a avaliação de situações estressantes que não podem ser aplicadas em seres humanos, por inúmeras razões, bem como por comprometimentos éticos (147).

Modelos animais de ansiedade podem ser classificados como respostas condicionadas e respostas não condicionadas (144). O primeiro modelo está associado a respostas condicionadas emitidas pelo animal após eventos estressantes (exposição a choque elétrico) e na maioria das vezes provoca dor no animal; já o segundo modelo inclui paradigmas de base etológica, com um repertório de comportamentos espontâneos e de reações naturais (fuga, esquiva e congelamento), quando o animal é submetido ao estímulo estressante sem a presença explícita de eventos dolorosos, ou que causem desconforto para o animal

no momento do teste (câmaras iluminadas ou exposição ao cheiro do predador) (144).

O labirinto em cruz elevado (LCE) é um dos mais conhecidos modelos etológicos de teste comportamental para avaliar níveis de ansiedade. Foi idealizado inicialmente para ratos por Pellow et al. (150), mas atualmente pode ser utilizado também com outras espécies, tais como camundongos, porcos da guiné, voles, hamsters e gerbils. Outros tipos de labirintos foram desenvolvidos em derivação ao LCE, e incluem labirinto em T elevado, labirinto zero e LCE instável (144).

O LCE é construído sob a forma de uma cruz que tem dois braços abertos, em oposição um ao outro, por uma plataforma central. Os outros dois braços possuem as mesmas dimensões, mas as paredes laterais são fechadas. O labirinto formado é elevado do chão para que os braços abertos possam fornecer um ambiente desconhecido, aberto e elevado. Uma ligeira borda saliente é colocada sobre os braços abertos com a finalidade de proporcionar aderência adicional aos animais, evitando possíveis quedas do labirinto (Figura 3).

Os ensaios experimentais podem ser gravados com o uso de câmeras de vídeo. No teste, o animal é colocado individualmente sobre a plataforma central do LCE. O número de entradas e o tempo gasto nos braços abertos e fechados podem ser registrados durante o teste com o tempo máximo de 5 min. Cada entrada em um dos braços é definida quando o animal coloca as quatro patas sobre o braço. Após o término de cada teste, o LCE é limpo com uma solução de 10% de etanol (151).

Este paradigma tem como base a aversão natural que roedores emitem a espaços abertos e proporciona conflito entre exploração e aversão a locais abertos e elevados. Perfis comportamentos exibidos no LCE incluem elementos de neofobia, abordagem de exploração e conflito de esquiva. Desta forma, o LCE é referido como um modelo de conflito comportamental espontâneo não condicionado (144), portanto etológico. Em adição, o LCE é sensível aos agentes com propriedades ansiogênicas e ansiolíticas, validado tanto para ratos como para camundongos (152, 153).

A principal limitação para uso de modelos etológicos é a falta de padronização entre os diversos laboratórios de pesquisa. A diversidade é observada em diferentes perfis: alguns modelos utilizam equipamentos quadrados, outros circulares; ambientes claros, outros escuros; ambientes bem iluminados, outros totalmente escuros; alguns são abertos e outros são fechados. O tempo de registro do teste também pode variar de 2 a 20 min, mas geralmente se utiliza 5 min de exposição ao LCE (145).