Imran e co-autores (IMRAN; SMITH, 2007) desenvolveram um modelo matemático simples da colonização bacteriana em um tecido que leva em consideração a disponibilidade de nutrientes e a resposta imune inata. O modelo tem como característica um estado livre de infecção que é localmente estável, não sendo globalmente estável. Os autores argumentam que a concentração inicial de bactéria inoculada deve ultrapassar um super- limite (super-threshold) para que a colonização seja bem sucedida e ocorra a infecção do tecido. Imran e co-autores (IMRAN; SMITH, 2007) também estudaram a dinâmica do tratamento com antibióticos e concluíram que um tratamento é bem-sucedido quando o regime de dose de antibióticos leva o sistema para uma sub-região do domínio de atração do estado livre de infecção.
Um outro trabalho (SMITH; MCCULLERS; ADLER, 2011) desenvolveu uma série de modelos para ganhar um maior entendimento de como as diferentes camadas de defesa do hospedeiro no trato respiratório inferior, incluindo células residentes e células recrutadas, se combinam para uma resposta contra uma infecção pneumocócica no pulmão.
Consideram a resposta imune dividida em 3 estágios:
• 1o estágio: a resposta dada pelos macrófagos alveolares residentes;
• 2o estágio: a resposta dada pelos neutrófilos;
• 3o estágio: a resposta dada pelos macrófagos derivados dos monócitos vindos da
corrente sanguínea.
Smith e co-autores (SMITH; MCCULLERS; ADLER, 2011) desenvolveram modelos matemáticos que descrevem a dinâmica de cada um desses 3 estágios. Estudaram a relação entre a concentração inoculada de bactéria e duas saídas do modelo: o estabelecimento ou a erradicação de uma infecção. Primeiro, utilizaram uma única equação da resposta do macrófago alveolar para determinar como surge um threshold de uma dose inicial que determinará se o resultado será o estabelecimento ou erradicação da infecção. Depois esse modelo foi estendido para incorporar a produção de citocina pró-inflamatória e o consequente recrutamento de neutrófilos. E, por último, examinaram a possibilidade de eliminação da bactéria dado um influxo de macrófagos derivados de monócitos. Os autores argumentam que através desses modelos foi possível compreender melhor a contribuição de cada uma das variáveis consideradas para a iniciação e resolução da infecção pneu- mocócica pulmonar e foram capazes de capturar o comportamento qualitativo dos dados experimentais.
Outros trabalhos estudam a dinâmica do parasita no sistema imune. Antia e co-autores (ANTIA; LEVIN; MAY, 1994; ANTIA; KOELLA; PERROT, 1996) exploram a dinâmica da resposta imune contra parasitas. O primeiro trabalho (ANTIA; LEVIN; MAY, 1994) considera a dinâmica do parasita durante uma infecção aguda. O modelo considera uma população genérica de parasitas e a resposta imune. Antia e co-autores assumiram que a virulência do parasita é proporcional a taxa de crescimento no hospedeiro. Os resultados indicaram que a transmissão seria mais eficiente se o parasita tivesse uma taxa de crescimento intermediária (não tão alta como, por exemplo, no caso da Escherichia coli e nem tão baixa como Mycobacterium Tuberculosis). Os autores argumentaram que isso iria resultar em uma evolução e manutenção de um nível intermediário de virulência parasitária.
Um segundo trabalho de Antia e co-autores (ANTIA; KOELLA; PERROT, 1996) considerou um diferente conjunto de hipóteses para a dinâmica das infecções parasitárias persistentes. Esse modelo previu que a persistência inicial no hospedeiro pode ser con- seguida por parasitas que crescem muito lentamente ou por parasitas que possuem um refúgio que é inacessível para a resposta imune. Neste trabalho será mostrado que um mecanismo de refúgio usado por algumas bactérias para persistir no hospedeiro é a for- mação de uma rede de fibrina que confere proteção contra a resposta imune. Os autores também sugeriram que a evasão da resposta imune pelo patógeno em um tempo bem posterior ao início da infecção pode ser consequência de dois processos: 1) deleção de células T no timo causada pelos antígenos; e 2) presença de um limite máximo no número de divisões de uma célula T.
4 MÉTODOS
Neste capítulo serão apresentados os métodos que foram utilizados: 1) no desen- volvimento dos modelos matemáticos deste trabalho, 2) na análise desses modelos e 3) na implementação computacional deles.
Um primeiro passo na construção de um modelo é a definição de seu propósito:
• Para que esse modelo será usado?
• Quais questões esse modelo pretende responder?
A definição do propósito está muito relacionada com a definição do escopo, da abrangência do modelo.
Antes de começar o projeto de modelagem, é importante que os objetivos do modelo estejam claros. No início do projeto de modelagem, os objetivos do esforço de modelagem devem estar explicitamente e totalmente definidos. Um afirmação clara dos objetivos específicos é essencial para definir as necessidades e natureza do modelo. É mais provável que os objetivos sejam atingidos com sucesso quando eles forem claros, modestos e tratáveis.
Após a definição do propósito do modelo, devem ser escolhidos os mecanismos e processos que serão nele incorporados. Esses mecanismos e processos têm como base hipóteses que devem estar fundamentadas em teorias e dados do fenômeno modelado. A definição de hipóteses adequadas pode ser considerada a decisão mais importante no processo de modelagem matemática.
Depois de definidas as hipóteses, inicia-se a construção do modelo matemático. O modelo matemático é construído a partir de abstrações e formalizações dos mecanismos e processos que serão incorporados. Os modelos matemáticos desenvolvidos neste trabalho são formados por um conjunto de equações diferenciais ordinárias (EDOs) ou por um conjunto de equações diferenciais parciais (EDPs).
A modelagem pode ser vista como um processo dinâmico para se obter modelos, sendo caracterizada por etapas que se complementam:
• Experimentação: a obtenção de dados experimentais ou empíricos é fundamental para a compreensão do problema e também ajuda na estruturação, formulação e modificação dos modelos. Além disso, os dados experimentais também são muito importantes para a validação do modelo.
• Abstração: é o processo de seleção das variáveis importantes responsáveis pela evolução do fenômeno estudado. Nesta fase são formuladas as hipóteses e leis que devem ser testadas na validação do modelo.
• Formulação: as hipóteses do modelo, as variáveis, as relações entre as variáveis e os processos são incorporados e representados por equações que vão compor o modelo matemático.
• Resolução: a resolução do modelo pode ser analítica ou numérica. No caso de sistemas de equações diferenciais, na maioria dos casos uma solução analítica não pode ser obtida, então deve-se recorrer a um método numérico para resolver o problema.
• Validação/Avaliação: a validação de um modelo deve ser feita baseada em um critério estabelecido no estágio de definição dos objetivos. A validação é uma etapa importante no processo de desenvolvimento de um modelo porque a validação determina o grau em que um modelo é uma representação precisa do fenômeno estudado a partir da perspectiva das utilizações previstas para esse modelo.