Modelos de incorporação de fármacos

Consoante a composição da formulação e as condições de preparação, diferentes tipos de SLN e NLC podem ser preparados, permitindo a incorporação de fármacos conforme a descrição de vários modelos [145]. No caso das SLN, os modelos de incorporação diferem na localização e na distribuição do fármaco no interior do núcleo lipídico

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sólido. No que respeita aos NLC, a diferença reside principalmente no tipo de lípidos que constitui a matriz [99].

3.3.1.1. Modelos de incorporação de fármacos em SLN

Para a incorporação de fármacos nas SLN existem três modelos descritos na literatura (Figura 6): (i) modelo da matriz homogénea (SLN do tipo I), (ii) modelo da parede enriquecida em fármaco (SLN do tipo II) e (iii) modelo do núcleo enriquecido em fármaco (SLN do tipo III) [143].

Figura 6 - Tipos de SLN segundo os modelos teóricos de incorporação de fármacos. Adaptado de Muchow et al. [143].

As SLN do tipo I derivam de soluções com uma relação otimizada de lípido e fármaco, obtidas através da técnica de homogeneização por alta pressão, a frio ou a quente [99]. Quando se recorre à HPH a frio, o fármaco está molecularmente disperso no lípido e após a solidificação desta mistura, as forças mecânicas exercidas pelo HPH promovem a formação de nanopartículas com uma matriz homogénea. Por sua vez, na HPH a quente, as gotículas do lípido produzidas durante o processo cristalizam após o arrefecimento, não havendo separação entre o lípido e o fármaco [145]. Este modelo de incorporação origina nanopartículas contendo o fármaco molecularmente disperso ou em agregados amorfos [75, 99]. Consequentemente, as SLN do tipo I possibilitam a libertação controlada do fármaco por um mecanismo de difusão a partir da matriz lipídica ou pela degradação da nanopartícula no intestino [99, 143].

Nas SLN do tipo II, o fármaco está presente em baixa concentração no lípido fundido e encontra-se maioritariamente na parede que reveste o núcleo lipídico. Este modelo é função da solubilidade do fármaco na fase aquosa contendo agente tensioativo a temperaturas elevadas, durante o processo de HPH a quente. O fármaco difunde-se da fase lipídica para a fase aquosa durante a etapa de homogeneização. Após o arrefecimento das nanoemulsões O/A, e porque a solubilidade na fase aquosa diminui, o fármaco tenta redistribuir-se na fase lipídica. Porém, as moléculas lipídicas solidificam

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primeiramente, originando um núcleo sólido livre de fármaco e uma parede externa rica em fármaco [99, 143, 145]. Ao contrário do modelo anterior, este modelo de incorporação não é adequado para a libertação controlada, pois proporciona uma libertação rápida do fármaco [99, 143]. Em contrapartida, é adequado para a preparação de SLN para administração tópica nos casos em que se pretende aumentar a biodisponibilidade do fármaco, promovendo a sua penetração cutânea através da libertação imediata e simultaneamente obter um efeito oclusivo resultante do núcleo lipídico [66].

As SLN do tipo III apresentam um núcleo enriquecido em fármaco. Contrariamente às SLN do tipo II, nas SLN do tipo III o fármaco precipita antes de ocorrer a recristalização do lípido fundido, pois encontra-se na sua concentração de saturação ou relativamente próxima desta [69, 75, 99]. Desta forma, atinge-se um valor superior ao da saturação do fármaco no lípido fundido e subsequente precipitação do fármaco. Quando ocorre a recristalização lipídica, forma-se uma membrana protetora em torno do fármaco precipitado. Este modelo, à semelhança do modelo da matriz homogénea permite a libertação controlada do fármaco [99, 143].

Os modelos acima referidos representam tipos ideais da incorporação de fármacos nas SLN. No entanto, podem existir tipos mistos, considerados como um quarto modelo, uma vez que a distribuição das moléculas do fármaco nas SLN depende não só das condições de preparação, mas também da natureza química do fármaco e dos excipientes e da interação entre eles [145].

3.3.1.2. Modelos de incorporação de fármacos em NLC

Relativamente aos NLC, existem também três modelos que descrevem a incorporação de fármacos (Figura 7): (i) o modelo do cristal imperfeito (NLC do tipo I), (ii) o modelo amorfo (NLC do tipo II) e (iii) o modelo múltiplo (NLC do tipo III) [69, 75, 99].

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Figura 7 - Tipos de NLC segundo os modelos teóricos de incorporação de fármacos. Adaptado de Souto et al. [99].

O modelo de cristal imperfeito (i.e. NLC tipo I) obtém-se pela mistura de lípidos sólidos e pequenas quantidades de lípidos líquidos (óleos) que, devido a diferenças na estrutura e nas condições no processo de cristalização, não são capazes de formar uma estrutura ordenada. Desta forma, origina-se uma matriz com várias imperfeições e espaços vazios que permitem uma maior acomodação das moléculas de fármaco [69, 75, 99]

Os NLC do tipo II são obtidos a partir da mistura de lípidos sólidos com lípidos especiais, como por exemplo o hidroxi-octacosanil-hidroxi-estearato, o miristato de isopropilo ou triglicerídeos de cadeia média (e.g. Miglyol® 812) que não recristalizam após o processo de homogeneização e arrefecimento da nanoemulsão [146]. Estes lípidos permitem a preparação de partículas sólidas com estrutura amorfa mas não cristalina, minimizando a expulsão do fármaco durante o armazenamento pois evita a cristalização para formas mais estáveis [69, 75, 99]. Geralmente, este tipo de nanopartículas apresenta um elevado teor de lípidos líquidos, uma vez que a solubilidade do fármaco nestes lípidos é maior do que nos lípidos sólidos [69].

O modelo múltiplo compreende os NLC do tipo III que apresentam pequenos nanocompartimentos oleosos dentro da matriz lipídica sólida, gerados pela separação de fases. Este tipo de NLC é obtido através da mistura de lípidos sólidos com lípidos líquidos numa proporção onde se excede a solubilidade das moléculas de óleo no lípido sólido. Após a produção da nanoemulsão a elevadas temperaturas (80ºC), ocorre o arrefecimento e as gotas de lípido alcançam a miscibilidade (cerca dos 40⁰C), precipitando sob a forma de pequenas gotas no lípido sólido fundido. Com a solidificação da matriz sólida, ocorre a fixação dos nanocompartimentos oleosos [75, 99]. Este modelo aumenta a capacidade carga das nanopartículas pelo aumento da quantidade de lípido líquido na fase lipófila [69, 99].

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