Na tentativa de elucidar os fatores que levam a implantação, o desenvolvimento e a evolução da epilepsia, foram desenvolvidos vários modelos de indução de crises, status epilepticus (SE) e epilepsia. Com o suporte tecnológico atual, elementos moleculares e celulares da epileptogênese, bem como seus efeitos sistêmicos individuais e na reprodução da espécie têm sido esclarecidos, através do uso de modelos animais apropriados (PITKÄNEN et al., 2006; CURIA et al., 2008; SCORZA et al., 2009).
3.6.1. Modelo do Abrasamento Elétrico (Kindling)
A aplicação diária de uma estimulação elétrica e de baixa intensidade nas amídalas ou em outras estruturas cerebrais provoca o surgimento progressivo de crises comportamentais e eletroencefalográficas que pode tornar o animal permanentemente susceptível a crises epilépticas. O sucesso do modelo é observado quando o animal passa, diante de uma agora estimulação subconvulsivante, a apresentar crises tônico-clônicas generalizadas, guardando semelhança com as chamadas crises parciais complexas, uma vez que eventos como seus eletroencefalogramas, a bilateralização secundária e a sensibilidade a anticonvulsivantes específicos, possuem muitos aspectos em comum com tais crises (GODDARD et al., 1969).
Nesse modelo, se destacam alterações celulares tais como: o brotamento de fibras musgosas na camada molecular interna do giro denteado, hiperexcitabilidade dos neurônios piramidais das áreas CA1 e CA3 do hipocampo, do córtex e do núcleo basolateral da amídala. Essas alterações parecem ser de caráter permanente e em muito se assemelham com o observado na ELT (PITKÄNEN e LUKASIUK, 2009; MCNAMARA, 1994)
3.6.2. Modelo do Ácido Caínico
O ácido caínico é um agente neurotóxico de ação excitatória que quando injetado sistêmica ou localmente pode desencadear o aparecimento de crises límbicas, bem como de lesões encefálicas associadas (CAVALHEIRO et al., 1982).
A administração aguda do ácido caínico tem sido associada a uma taxa de mortalidade relativamente elevada dos animais, além de a um baixo percentual de indução à epilepsia. Para a melhoria desses parâmetros e um maior sucesso do modelo, foi proposto que se fizesse um “abrasamento químico” através do uso de doses subconvulsivantes múltiplas ao longo de vários dias, obtendo-se melhores resultados (HELLIER et al., 1998).
O mecanismo de ação proposto para a hiperexcitação promovida pelo ácido caínico nos modelos de epilepsia envolveria tanto a geração direta de correntes excitatórias em algumas células hipocampais, quanto, de modo mais amplo e indiretamente, através de uma maior liberação de GABA com respectiva atuação nos receptores GABAB (metabotrópicos) e
GABAA (ionotrópicos), a desinibição dos circuitos excitatórios antes reprimidos pela atividade
gabaérgica (BEHR et al., 2002; FRERKING et al., 1999).
As lesões neurohistológicas, tais como a perda neuronal em várias áreas hipocampais (como CA3), o aparecimento de fibras musgosas na camada molecular e outras que funcionariam como substrato anatômico para a epileptogênese, são semelhantes às observadas no modelo da pilocarpina e no hipocampo de pacientes com esclerose hipocampal (LÖSCHER, 2002; MATHERN et al., 1996; CAVALHEIRO et al., 1991).
O modelo é constituído de 4 fases (aguda, silenciosa (de 5 a 22 dias), de desenvolvimento de crises espontâneas e recorrentes, e de remissão pós-crise, onde elas desaparecem por completo), cada uma delas, a semelhança do encontrado em outros modelos, podendo responder de forma diferenciada, aos agentes anticonvulsivantes e fornecendo uma valiosa ferramenta para o estudo e o desenvolvimento de novas drogas antiepilépticas (CAVALHEIRO et al., 1982; LÖSCHER et al., 2002)
3.6.3. Modelo da Pilocarpina
A pilocarpina é um agonista colinérgico que atua através da ativação de receptores muscarínicos do subtipo M1, resultando na ativação da enzima fosfolipase C e,
conseqüentemente de diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3). Este último, por sua
vez, leva a alterações nas concentrações de Ca2+ e K+, aumento na excitabilidade neuronal
e subseqüente liberação de mediadores inflamatórios, desencadeando processos de excitotoxicidade e morte celular (SCORZA et al., 2009).
No estudo da epilepsia do lobo temporal (ELT), há a necessidade de que os modelos de indução química induzam a esclerose hipocampal para que se tenha uma melhor similaridade com essa doença em humanos (SLOVITER, 2008).
Nesse modelo, a administração sistêmica de elevadas doses do potente agonista muscarínico pilocarpina em roedores, principalmente ratos ou camundongos, promove alterações comportamentais e eletroencefalográficas que, em muito, se assemelham às observadas nas crises parciais complexas no homem, ocorrendo de 2 a 3 vezes por semana no animal. Assim, é internacionalmente aceito que este modelo experimental mimetiza as condições observadas na ELT humana, o que tem justificado seu amplo uso no estudo de terapias e novas drogas com potenciais ações anticonvulsivantes, neuroprotetoras e, quem sabe, até mesmo curativas para esta condição (CURIA et al., 2008; SCORZA et al., 2009).
O modelo caracteriza-se por três períodos distintos: (a) um período inicial ou agudo, que se desenvolve progressivamente levando a um estado epiléptico e durando em torno de 24 h; (b) um período silencioso, onde o animal não mais apresenta manifestações comportamentais ou eletroencefalográficas de crises epilépticas, que varia de 4 a 44 dias e (c) um período crônico, com convulsões recorrentes e espontâneas. (TURSKI et al., 1983; CAVALHEIRO, 1995).
A excitabilidade hipocampal aumentada na fase aguda do modelo da pilocarpina pode resultar da diminuição da atividade ATPásica, não tornando possível, portanto, a repolarização da membrana da célula, bem como envolver a participação da fosforilação de resíduos de tirosina (FERNANDES et al., 1996, FUNKE et al., 1998).
Sabe-se que o SE, induzido pela injeção sistêmica de pilocarpina em roedores, causa danos cerebrais estruturais que envolvem não só neurônios, uma vez que a caracterização da reatividade astrocitária já foi estabelecida nas diversas fases deste modelo. Assim, histologicamente, se observa morte celular, no hilo e na região hipocampal CA1, bem como na amídala, córtex entorrinal, tálamo e córtex cerebral, além do brotamento de fibras musgosas (GARZILLO e MELLO, 2002; TURSKI et al., 1983; MELLO et al., 1993).
Estudos demonstraram que no modelo de epilepsia induzida pela pilocarpina, ocorrem alterações vasculares que levam à isquemia e subseqüente necrose celular e edema das camadas subgranulares (camadas V e VI do córtex cerebral), bem como hiperfusão associada a apoptose celular tardia nas camadas supragranulares (camadas II e III), levando a uma forte sugestão de que o dano neuronal observado na epilepsia possa ser originado tanto por mecanismos isquêmicos quanto neurotóxicos (FABENE et al, 2007).
Embora o modelo seja usado por vários laboratórios com o objetivo de investigar tanto as conseqüências iniciais decorrentes das crises, como de que modo isso estaria vinculado ao estabelecimento da doença crônica, vários pesquisadores ainda postulam a
necessidade de melhor caracterizar e ampliar suas perspectivas de uso com relação a aspectos intrínsecos, tais como: as relações entre os parâmetros avaliados (intensidade e duração do SE, número e duração das crises, os danos neuronais a elas vinculadas, a duração do período de latência), a sensibilidade a drogas antiepilépticas, os aspectos relacionados à mortalidade induzida pelo modelo e, até mesmo, qual seria a espécie mais sensível para elucidação dos aspectos envolvidos na epileptogênese (CURIA et al., 2008; GRÖTICKE et al., 2007; BUCKMASTER e HANEY, 2012).
Assim, a contribuição de pesquisas de laboratórios das várias partes do mundo continua servindo para melhor esclarecer alguns aspectos do modelo e levar a uma abordagem mais racional no que se refere à compreensão dos aspectos multifacetados dos modelos de ELT e suas possíveis correlações clínicas (SCORZA et al., 2009).